ANTICOAGULANTES, ANTIPLAQUETÁRIOS, TROMBOLÍTICOS E ANTIFIBRINOLÍTICOS
INTRODUÇÃO
O funcionamento normal dos componentes sangüíneos que tem por função inibir sangramentos, hemorragias assim como preveni-los são fundamentas para que o organismo permaneça sempre em equilíbrio, chamado de hemostase. Os mecanismos fisiológicos que mantém a hemostase sangüínea chamamos de hemostasia.
Este trabalho tem por objetivo expor os mecanismo fisiológicos do controle da hemostasia e os fármacos que podemos utilizar para prevenir ou tratar distúrbios no mecanismo de hemostasia. Sendo estes fármacos classificados como agentes anticoagulantes, antiplaquetários, antitrombolíticos e trombolíticos.
Mecanismo Geral da Hemostasia e da Coagulação Sangüínea
A hemóstase normal é um equilíbrio delicado entre processos pró-coagulantes, anticoagulantes e fibrinolíticos nos vasos sangüíneos. O dano à parede dos vasos sangüíneos inicia uma série complexa de eventos envolvendo plaquetas, células endoteliais e proteínas da coagulação que resulta na formação de um coágulo. Qualquer dano causado a parede do vaso sangüíneo causa desequilíbrio da hemóstase, e a interrupção na perda de sangue do vaso lesado é a Hemostasia.
A série complexa de eventos inicia-se com a adesão plaquetária às macromoléculas nas regiões subendoteliais até a ativação dos fatores de coagulação e a formação do coagulo de fibrina, que impede a saída do sangue pela lesão vascular . Este processo é dividido em diferentes fases, a saber:
Fase vascular: nesta fase inicia-se o processo de hemostasia, dentro de segundos após um traumatismo ou rompimento da parede vascular, a fim de retardar a saída de sangue do vaso lesado. Este processo vasoconstritor local é rápido, durando cerca de 20 a 30 minutos, a partir dos quais seguem-se as fases de agregação plaquetária e coagulação sanguínea propriamente dita.
Fase plaquetária: concomitantemente à contração da parede vascular ocorre adesão de plaquetas no local da lesão, formando um tampão ou um trombo de plaquetas. A manutenção deste processo é estimulada pela liberação e agregação de constituintes plaquetários, os quais também atuam para desencadear as fases subseqüentes para a formação do coágulo sanguíneo. A aderências das plaquetas a um local da parede do vaso ocorre através da interação entre os receptores da glicoproteína integrina com as proteínas da matriz, como o colágeno. As plaquetas ativadas liberam os conteúdos de seus grânulos durante a agregação e estimulam a atividade pró-coagulante proporcionando superfícies de ligação fosfolipídicas para os complexos enzimáticos na cascata de coagulação.
Fase de coagulação sanguínea: a coagulação sangüínea refere-se a transformação do sangue liquido em gel sólido ou coágulo. O principal evento consiste na conversão do fibrinogênio solúvel em filamentos insolúveis de fibrina, a ultima etapa de uma complexa cascata de enzimas, que é denominada Cascata de Coagulação. Estas enzimas são os fatores presentes no sangue na forma de precursores inativos (“zimogênos”) de enzimas proteolíticas e co-fatores, que são ativados por proteólise. As formas ativas são designadas pelo sufixos “a”. Os fatores XIIa, XIa, IXa, Xa e a trombina (IIa) são, todos eles, serina proteases. A ativação de uma pequena quantidade de determinado fator catalisa a formação de quantidades ainda maiores de outro fator posterior, e assim sucessivamente, de modo que esta cascata proporciona um mecanismo de amplificação.
A fase inicial do processo de coagulação sanguínea implica a formação do ativador de protrombina e é a fase mais complexa e, então, ser produzida por duas vias básicas: a via intrínseca (estimulada por traumatismo ou alteração no próprio sangue, sendo assim chamada devido a todos seus componentes estarem presentes no sangue), e a outra via extrínseca estimulada pela lesão vascular (sendo assim chamada devido a alguns de seus componentes provém de locais fora do sangue). A via extrínseca é particularmente importante no controle da coagulação sanguínea no corpo e pode ser denominada com muita precisão de via in vivo. A via intrínseca (mais bem denominada via de contato) é ativada quando o sangue derramado entra em contato com uma superfície artificial, como o vidro.
A via extrínseca é desencadeada por um “fator tecidual”, que é o receptor celular e co-fator do fator VII, que sofre uma transição de sitio ativo ao ligar-se ao fator tecidual na presença de íons cálcio, potencializando a sua atividade e resultando em rápida ativação autocatalítica do fator VII em VIIa. O complexo fator tecidual-VIIa ativa os fatores IX e X . Os fosfolipídeos ácidos são supridos durante a ativação plaquetária, que expõe os fosfolipídeos ácidos que localizam e ativam vários fatores da coagulação. As plaquetas também contribuem através da secreção de fatores de coagulação, incluindo o fator Va e o fibrinogênio.
A coagulação prossegue através da produção adicional de fator Xa pelo complexo IXa-VIIIa-cálcio-fosfolipídeo. Isto é necessário, uma vez que o complexo fator tecidual-VIIa é rapidamente inativado no plasma pelo inibidor da via do fator tecidual e pela antitrombina III. O fator Xa, na presença de cálcio, de fosfolipídeo e do fator Va, ativa protrombina em trombina, principal enzima da cascata.
A via intrínseca começa quando o fator XII(fator de Hageman) adere a uma superfície negativa, convergindo para a via extrínseca no estágio de ativação do fator X. Tanto a via extrínseca como a intrínseca ativam o fator X sendo a partir daí formada uma via comum. O fator Xa cliva a protrombina em trombina.
A trombina (fator IIa) cliva o fibrinogênio, produzindo fragmentos que sofrem polimerização para formar a fibrina. Além disso, ativa o fator XIII, uma fibrinoligase, que reforça as ligações entre uma fibrina e outra, estabilizando, assim, o coágulo (ver figura 1). Além de sua ação coagulante a trombina também provoca agregação plaquetária, estimula proliferação celular e modula contração do músculo liso. Paradoxalmente, pode tanto inibir quanto promover coagulação. Os efeitos da trombina sobre as plaquetas e a musculatura lisa são desencadeados pela sua interação com receptores específicos da trombina que pertencem à família dos receptores acoplados a proteína G.
A transformação do fibrinogênio em fibrina forma uma rede fibrinosa, sob ação da trombina sendo formado o chamado coagulo de fibrina, que oblitera totalmente o vaso sanguíneo lesado ou rompido. Como seria de se esperar, esta cascata enzimática de aceleração deve ser controlada por inibidores, visto que, de outro modo, todo sangue do organismo se solidificaria após o inicio da hemostasia. Um dos inibidores mais importantes é uma a ²-globulina, a antitrombina III, que neutraliza todas as serina proteases na cascata. Outra, o co-fatorII da heparina, inibe apenas a trombina. A heparina como co-fator da antitrombina III aumenta a inativação do fator Xa e da trombina pela antitrombina III.
O endotélio vascular desempenha função essencial na prevenção da ativação plaquetária e coagulação intravascular além da sua função ativa na hemostasia, sintetizando e armazenando vários componentes hemostáticos essenciais: o fator de von Willebrand, o fator tecidual e o inibidor do ativador do plasminogênio I (PAI-1) sendo particularmente importantes. Estes fatores pró-trombóticos estão envolvidos, respesctivamente, na adesão plaquetária, na coagulação e na estabilização do coágulo.
O epitélio vascular também esta implícito na limitação do trombo produzindo prostaciclina e oxido nítrico, transforma o agonista plaquetário ADP em adenosina, que inibe a função plaquetária, sintetiza o ativador do plasminogênio tecidual e expressa a tombomodulina. A trombina liga-se a trombomodulina ativando a via da proteína C com seu co-fator proteína S (sendo ambas dependentes de vitamina K) que inativa os fatores Va e VIIa. A relevância fisiológica da antitrombina III, proteína C e proteína S é subestimada pelo risco significantemente aumentado de trombose venosa em pessoas com deficiências para estes anticoagulantes naturais.
Fase da fibrinólise: em um ou dois dias após a formação do coágulo de fibrina este sofre ação da enzima ativadora de plasminogênio do tipo tecidual presente no soro sanguíneo e liberada a partir do plasminogênio. Esta enzima circulante é relativamente inativa. Uma vez incorporada ao coágulo de fibrina, a enzima ativadora de plasminogênio do tipo tecidual converte ativamente o plasminogênio fibrina-ligado em plasmina, que degrada o coágulo de fibrina e também diminui o mecanismo de coagulação por inibir os fatores de coagulação sanguínea. A fibrinólise é um mecanismo fisiológico inverso da coagulação, servindo como defesa contra a manutenção de coágulos sanguíneos no organismo.
Anticoagulantes
Os anticoagulantes são drogas muito importantes na prevenção e tratamento dos trombos vermelhos.
Anticoagulantes Injetáveis
Heparina
A heparina foi descoberta em 1916 por um estudante do segundo ano de medicina do Johns Hopkins Hospital. Durante um projeto de férias, quando tentava extrair substâncias tromboplásticas de vários tecidos, ele descobriu, ao invés disso, uma substância com poderosa atividade anticoagulante. Essa substância foi denominada “heparina” por ter sido inicialmente extraída do fígado.
A heparina não é uma única substância, porém uma família de glicosaminoglicanos sulfatados (mucopolissacarídeos), com faixa de pesos moleculares de até 40.000. É encontrada (na forma de grandes polímeros com peso molecular de 750.000) juntamente com a histamina nos grânulos dos mastócitos. A heparina farmacêutica normalmente é extraída da mucosa intestinal de suínos e de pulmão de bovinos, e, como as preparações diferem quanto a sua potencia, são submetidas a ensaios biológicos para comparação com um padrão internacional estabelecido: as doses são expressas mais em unidades de atividade, do que em massa.
Os fragmentos de heparina, conhecidos como heparinas de baixo peso molecular (LMWHs, low-molecular-weight heparins), estão sendo cada vez mais utilizados em lugar da heparina não fracionada. Os pesos moleculares das diferentes preparações variam de 4.000 a 15.000.
Mecanismo de Ação: a heparina inibe a coagulação tanto intrínseca como extrínseca ao ativar a antitrombina III. A antitrombina III inibe a trombina e outras serinas proteases através de sua ligação ao sítio ativo da serina. A heparina modifica essa interação ao ligar-se, através de uma seqüência de pentassacarídio peculiar, à antitrombina III, modificando a sua estrutura e acelerando a sua velocidade de ação. Ao ligar-se a antitrombina III a heparina altera significativamente a conformação da antitrombina III e acelera a inibição da trombina, do fator Xa e do fator IXa. A antitrombina III é uma a -globulina que inibe as serina-proteases, inclusive vários fatores de coagulação pela ligação em uma razão de 1:1 ao resíduo serina no centro de reação dos fatores da coagulação, levando à inativação destes fatores. A heparina participa destas reações como um agente catalítico, catalisando a inativação da trombina pela ação da antitrombina III como molde ao qual tanto a antitrombina III quanto a trombina se ligam para formar um complexo ternário(heparina-antitrombinaIII-fator IIa). Em contraste, a inativação do fator Xa pela antitrombina III não exige a formação do complexo ternário. As moléculas de heparina de menor peso molecular com menos de 18 cadeias polissacarídicas por antitrombina III, mas retêm a capacidade de inativar o fator Xa.
As heparinas de baixo peso molecular aumentam a ação da antitrombina III sobre o fator Xa, mas não a sua ação sobre trombina, visto que as moléculas são muito pequenas para ligar-se tanto à enzima quanto ao inibidor – um fato essencial para inibição de trombina, mas não para o fator Xa.
A ação anticoagulante da heparina é modificada pelas plaquetas, pela fibrina e por proteínas plasmáticas. Não apenas as plaquetas liberam uma proteína neutralizadora da heparina, o fator plaquetário IV, mas também o fator Xa, recém-produzido na superfície das plaquetas, é protegido da ação da do complexo heparina-antitrombina III. A trombina, quando ligada à fibrina, também é protegida da ação do complexo.
Administração e aspectos farmacocinéticos
A heparina não é absorvida pelo intestino em virtude de sua carga e de suas grandes dimensões; por conseguinte, é administrada por via intravenosa ou subcutânea (as injeções intramusculares causam hematomas). Após a injeção entravenosa de uma dose na forma de bolo, observa-se uma fase de rápida eliminação, seguida de desaparecimento mais gradual, devido a processos saturáveis (envolvendo a ligação a sítios nas células endoteliais e nos macrófagos) e a processos de primeira ordem mais lentos, incluindo excreção renal. Em conseqüência, quando a dose ultrapassa a concentração de saturação, uma proporção maior da droga passa a ser processada por esses processos mais lentos, e a meia-vida aparente aumenta com doses crescentes.
A heparina atua imediatamente após administração intravenosa, sendo esta via preferencial frente a uma necessidade de anticoagulação imediata, sendo a administração subcutânea em torno de 1 a 2 horas para exercer seu efeito. O tratamento com heparina exige monitoramento laboratorial constante. As dosagens de heparina precisam ser s fim de se obter um tempo parcial de tromboplastina ativada que seja 1,5 a 2,5 vezes o valor do controle normal.
Quanto ao mecanismo de ação, os efeitos anticoagulantes das heparinas de baixo peso molecular diferem daqueles da heparina-padrão porque:
A razão antitrombina/antifator Xa de 1:1 para 1:4;
As propiedades farmocinéticas são melhores em razão da menor ligação às proteínas;
A interação com plaquetas é menor.
As heparinas de baixo peso molecular possuem várias vantagens sobre a heparina. Níveis plasmáticos máximos, após a injeção subcutânea de heparina de baixo peso molecular, são atingidos dentro de 2 a 3 horas. Em comparação, a meia-vida das heparinas de baixo peso melecular é de aproximadamente 4 horas (duas vezes maior que o da heparina-padrão). Além do mais, a biodisponibilidade das heparinas de baixo peso molecular é de aproximadamente 90%, enquanto a da heparina-padrão é em torno de 20%. As heparinas de baixo peso molecular possuem resposta anticoagulante mais previsível com base em dose ajustada do peso, o que significa que elas podem ser utilizadas subcutaneamente 1 ou 2 vezes ao dia sem monitoramento laboratorial, o que permite aos pacientes a aplicação de suas próprias injeções em casa. Ensaios clínicos demonstram que as heparina de baixo peso molecular são tão eficazes quanto a heparina padrão na prevenção e no tratamento de tromboses venosas e podem estar associadas ao menor número de complicações por sangramento.
A heparina é eficaz na (o):
Prevenção de trombose venosa;
Tratamento de tromboembolismo de veias profundas;
Tratamento precoce de pacientes com angina instável e infarto agudo do miocárdio;
Prevenção de coágulos em cateteres utilizados na canulação dos vasos sanguíneos;
Dispositivos anticoagulantes extracorpóreos, como nas cirurgias de desvio cardíaco e na hemodiálise;
Tratamento da trombose arterial, como infarto agudo do miocárdio, em combinação com agentes antiplaquetários e antitrombolíticos.
Efeitos Indesejáveis
O principal risco consiste em hemorragia, que é tratada interrompendo-se o tratamento e, se necessário, administrando-se sulfato de protamina. Este antagonista da heparina, que é administrado por via intravenosa, é uma proteína fortemente básica que forma um complexo inativo com a heparina. A dose é calculada a partir da dose de heparina recentemente administrada, e é importante não se administrar uma quantidade excessiva, visto que pode causar sangramento. Quando necessário, efetua-se um teste de neutralização in vitro numa amostra de sangue do paciente, a fim de obter-ser uma indicação mais precisa sobre a dose necessária.
A trombose é um efeito adverso incomum, porém grave, da heparina, e, pode ser equivocadamente ser atribuída à historia natural da doença a qual a heparina esta sendo administrada. Paradoxalmente esta associada a trombocitopenia. A trombocitopenia mais grave que surge dentro de 2 a 14 dias após o inicio do tratamento é mais rara e é causada por anticorpos IgM ou IgG dirigidos contra o complexo de heparina e do fator plaquetário 4. A heparina de baixo peso molecular tem baixa probabilidade causar trombocitopenia e trombose, sendo o primeiro devido a ela ser menos tendenciosa do que a heparina-padrão para ativar a liberação do fator plaquetário 4 pelas plaquetas e ligam-se menos avidamente a este fator.
Foi relatada ocorrência de osteoporose com fraturas espontâneas no tratamento a longo prazo (seis meses ou mais) com heparina (em geral, durante a gravidez). Desconhece-se o motivo. Foi descrito também hipoaldesteronismo (com conseqüência hipercalemia), embora este evento seja extremamente raro.
As reações de hipersensibilidade à heparina são raras, porém são mais comuns com protamina.
Agentes mais novos relacionados com a Trombina
O sulfato de dermatam é um glicosaminoglicano relacionado com a heparina. Potencializa o co-fator II da heparina, que inibe seletivamente a trombina. Por conseguinte, espera-se que possa causar menos sangramento do que a heparina. Sua segurança e eficácia ainda não foram comparadas com aquelas da heparina de baixo peso molecular.
Anticoagulantes Orais
Warfarin
Este medicamento é um antagonista da vitamina K, é amplamente na clinica como anticoagulante oral. A síntese de vários fatores de coagulação (fatores II, VII, IX e X) no fígado é dependente de vitamina K, a carboxilação pós-tradução dos resíduos do acido glutâmico destes fatores de coagulação em acido g -caboxiglutâmico exige a vitamina K como um co-fator na reação enzimática. Na presença de íons cálcio, os resíduos g -carboxiglutamila permitem a alteração conformacional dos fatores de coagulação necessária para atividade biológica destes elementos. O Wafarin inibe a epóxi-redutase da vitamina K, levando à depleção da vitamina K reduzida e a uma diminuição da g -carboxilação, o que, por conseguinte, prejudica a função dos fatores da coagulação.
O Wafarin não inibe diretamente os fatores da coagulação dependentes de vitamina K mas seus efeitos anticoagulantes resultam do desaparecimento dos fatores de coagulação g -carboxilados. A protrombina possui tempo mais prolongado de eliminação, com meia-vida de 60 horas; portanto, para o warfarin antitrombócitos, são necessários 5 dias de tratamento. Esta é a razão para a terapia de sobreposição de Warfarin com a heparina, por pelo menos 5 dias no tratamento das trombopatias, mesmo que o INR (razão internacional normalizada dos tempos de protrombina) atinja níveis terapêuticos antes de 5 dias. Em geral a dose é ajustada para fornecer uma INR de 2-4, dependendo do alvo preciso da situação clinica. O seu uso terapêutico exige um cuidadoso equilíbrio entre a administração de uma dose muito peque, que não modifica a coagulação desregulada, e o uso de uma quantidade excessiva, causando hemorragia.
A administração da droga é feita por via oral, sofre absorção rápida e completa pelo trato gastrointestinal. Possui pequeno volume de distribuição e liga-se fortemente a albumina plasmática.. A concentração máxima no sangue ocorre uma hora após sua ingestão, mas, em virtude de seu mecanismo de ação, não coincide com seu efeito farmacológico máximo, que ocorre cerca de 48 horas mais tarde. O efeito de um dose única só começa depois de 12-16 horas e dura 4 a 5 dias. O Warfarin é metabolizado pelo sistema hepático P450 de oxidases de função mista, e sua meia-vida é muito variável, sendo da ordem de 40 horas em muitos indivíduos.
O Warfarin indicado em muitas situações clinicas. Os ensaios clínicos demonstram eficácia na:
Prevenção e tratamento de tromboembolismo venoso;
Prevenção de derrames trombóticos e embólicos e da recidiva de infarto em pacientes com infarto agudo do miocárdio.
Os pacientes com próteses mecânicas de válvulas cardíacas devem ser anticoagulados.Um protocolo de Warfarin com aspirina em baixas doses parece ser melhor do que o Warfarin isoladamente. Atualmente existem dados convincentes de que os pacientes com fibrilação atrial devem ser mantidos indefinidamente em terapia anticoagulante com Warfarin.
Potencialização do Warfarin: doenças e drogas podem potencializar seus efeitos.
A hepatopatia interfere na síntese dos fatores da coagulação. As condições nas quais existe uma elevada taxa metabólica, como a febre e a tireotoxicose, aumentam o efeito dos anticoagulantes, aumentando a degradação dos fatores da coagulação.
Muitas drogas potencializam o Warfarin:
Agentes que inibem o metabolismo hepático de drogas: essa drogas incluem: cimedina, imipramina, cotrimoxazol, cloranfenicol, ciprofloxacina, metronidazol, amiodarona e muitos azóis fúngicos.
Drogas que inibem a função plaquetária: antiinflmatórios não-esteróides, moxalactama e carbenicilina. A aspirina aumenta o risco de sangramento se administrada durante o tratamento com Warfarin, embora essa combinação possa ser utilizada com segurança se for efetuada cuidadosa monitoração.
Drogas que deslocam o Warfarin de seus sítios de ligação: na albumina plasmática, resultando em elevação transitória na concentração plasmática de Warfarin livre. Os exemplos incluem alguns antiinflamatórios não-esteróides e hidrato de cloral. Este mecanismo é raramente importante, a não ser que seja acompanhado de efeito adicional sobre o metabolismo do Warfarin.
Drogas que inibem a redução de vitamina K: como por exemplo a cefalosporina.
Drogas que diminuem a disponibilidade de vitamina K: os antibióticos de amplo espectro e algumas sulfonamidas deprimem a flora intestinal que normalmente sentetiza vitamina K²; todavia, isto tem pouco efeito, a não ser que haja deficiência dietética concomitante.
Há fatores que potencializam o efeito dos Warfarin:
Estado fisiológico/doença: verifica-se redução da resposta a Warfarin em condições nas quais ocorres aumento na síntese de fatores da coagulação (gravidez). De forma semelhante, o efeito dos Warfarin diminui no hipotireoidismo, que esta associado a uma redução na degradação dos fatores de coagulação.
Drogas: varias drogas reduzem a eficácia do Warfarin, exigindo o uso de doses maiores para obter-se a INR desejada. Se a dose de Warfarin não for reduzida por ocasião da interrupção do fármaco que interage, pode resultar em anticoagulação excessiva e hemorragia.
A vitamina K é encontrada em algumas alimentações parenterais e preparados de vitamina. Os níveis flutuantes de ingestão de vitamina K na dieta podem ser causa importante das variações na anticoagulação em pacientes com terapia por longo prazo com Warfarin.
As drogas que induzem as enzimas P450 hepáticas aumentam a degradação do Warfarin (rifampicina, carbomazepina, barbitúricos, griseofulvina). A indução pode desaparecer apenas lentamente após a suspensão da droga indutora, dificultando o ajuste apropiado da dose.
Drogas que reduzem a absorção como por exemplo a colestiramina.
Efeitos Indesejáveis
O principal risco consiste em hemorragia (particularmente intestinal ou cerebral). Os efeitos anticoagulantes do Warfarin podem ser parcialmente revertidos por baixas doses de vitamina K com ação na via Warfarin-resistente. Os pacientes também se tornam Warfarin-resistentes quando recebem doses muito elevadas de vitamina K. Plasma congelado fresco ou complexos concentrados de protrombina podem ser infundidos quando se deseja a reversão rápida do efeito da Warfarin, como nos casos de hemorragia. É raro haver hepatotoxicidade. Raramente ocorre necrose de tecidos moles (mama ou nádegas) devido a trombose nas vênulas pouco depois do inicio do tratamento. A necrose é atribuída a inibição da biossíntese de proteína c. que possui meia-vida de eliminação mais curta que os fatores da coagulação vitamina k dependentes; isto resulta num estado pró-coagulante pouco depois do inicio do tratamento, podendo ser evitada com uso de doses terapêuticas concomitantes de heparina no inicio da terapia com Warfarin.
O Warfarin é teratogênico, não podendo ser administrados em pacientes nos primeiros meses de gravidez (período critico 6-14 semanas), nem nos estágios mais avançados, visto que causam hemorragia intracraniana no recém nascido durante o parto; causam anormalidades no sistema nervoso central . Além disso aparem no leite durante a amamentação.
Hirudina e hirulog
Muitos fatores podem contribuir para o desenvolvimento de distúrbios trombócitos, porém, a trombina exerce um papel central. A hirudina, uma proteína de 65 aminoácidos originalmente purificada das glândulas salivares da sanguessuga, Hirudo medicinalis, agora esta disponível como uma proteína recombinante. A hirudina e o hirulog, um análogo sintético, são potentes inibidores diretos da trombina e se apresentam como novos agentes antitrombócitos promissores. Diferentemente da heparina, que requer inibição da trombina pela antitrombina III, a hirudina e o hirulog inibem diretamente a trombina, independente da antitrmbina III. Teoricamente, estes inibidores diretos da trombina devem ser mais seguros do que a heparina já que inibem seletivamente trombina e não afetam a função plaquetária. Além do mais, estes agentes não estão associados a trombocitopenia. Ensaios clínicos estão em desenvolvimento e devem determinar o papel da hirudina e do hirulog no monitoramento de doenças tombóticas.
Agentes Trombolíticos
Quando o sistema de coagulação intrínseca é ativado, o sistema fibrinolitico também é deflagrado através de vários ativadores do plasminogênio endógenos, incluindo o ativador do plasminogênio do tipo tecidual, o ativador do plasminogênio tipo uroquinase, calicreína e elastase dos neutrófílos. Além disso, existem vários outros ativadores exógenos da fibrinólise, incluindo a estreptoquinase. Parte do ativador do plasminogênio do tipo tecidual provém do endotélio e das células fagocíticas, enquanto outra parte origina-se da ação do fator XIIa sobre ativadores no plasma ou nos tecidos. O plasminogênio é depositado sobre os filamentos de trombina no interior do trombo, tendo como ativadores serina proteases, que são instáveis no sangue circulantes. Estas serina proteases difundem-se no trombo e clivam o plasminogênio, liberando plasmina, que atua digerindo fibrina, o fibrinogênio, os fatores II, VII e VIII e muitas outras proteínas.
A plasmina é formada localmente e atua sobre a rede de fibrina, dando origem a produtos da degradação da fibrina e produzindo lise do coágulo. Sua ação é localizada no coágulo, visto que os ativadores do plasminogênio são eficazes principalmente no plasminogênio adsorvido a fibrina; qualquer plasmina que cai na circulação é inativada por inibidores da plasmina, incluindo o inibidor do ativador do plasminogênio I.
Certas drogas afetam esse sistema ao aumentar ou inibir a fibrinólise (agentes fibrinolíticos e antifibrinolíticos, respectivamente). O emprego de agentes Trombolíticos (fibrinolíticos) é utilizado para dissolução de coágulos patológicos, sendo terapia-padrão no infarto agudo do miocárdio.
Estreptoquinase
É uma proteína não enzimática extraída de cultura estreptococos b -hemolíticos do grupo A e , portanto é altamente antigênica, e foi submetida a ensaios biológicos e padronizada. Liga-se ao plasminogênio, expondo o sítio ativo de serina e resultando em atividade da plasmina. Quando infundida por via intravenosa, reduz a taxa de mortalidade no infarto agudo do miocárdio, sendo este efeito benéfico aditivo com o da aspirina. Sua ação é bloqueada por anticorpos antiestreptocócicos, que aparecem cerca de quatro dias ou mais após a administração da dose inicial. È necessário um intervalo de pelo menos uma no para que possa ser novamente utilizada.
Anistreplase (APSAC)
É um complexo de lys-plasminogênio humano e estreptoquinase, que foi inativado através da introdução de um grupo para (p)-anisoil em seu centro catalítico. O grupo anisoil é removido in vivo, de modo que a anistreplase é uma pró-droga da estreptoquinase. A meia-vida de ativação dura cerca de duas horas, tanto no sangue quanto no trmbo. A anistreplase é administrada por via intravenosa por 4 a 5 minutos, e sua atividade fibrinolítica persiste por 4 a 6 horas.
Alteplase e Duteplase
A alteplase e a duteplase são ativadores do plasminogênio tipo tecidual recombinantes, sendo a primeira constituída de cadeia simples, e a segunda, de cadeia dupla. Sua atividade é potencializada na presença de fibrina, isto é, são mais ativas sobre o plasminogênio plasmático, sendo portanto consideradas “seletivas de coágulo”. O ativador do plasminogênio do tipo tecidual não é antigênico e pode ser utilizado em pacientes com tendência a produzir anticorpos dirigidos contra estreptoquinase. Em virtude de suas meias vidas curtas, ambas as drogas devem ser administradas na forma de infusão intravenosa.
Reteplase
É semelhante as anteriores, porém possui meia-vida de eliminação mais prolongada que o ativador do plasminogênio do tipo tecidual, permitindo a administração na forma de bolo e simplificando a sua administração. É disponível para uso clinico no infarto do miocárdio.
Uroquinase
È preparada a partir de culturas de células renais embrionárias humanas e foi submetida a ensaios biológicos e padronizada. Atua diretamente como ativador do plasminogênio, porém sua eficácia no infarto do miocárdio ainda não foi estabelecida. Seu uso clinico é limitado.
Efeitos indesejáveis e contra-indicações ao o uso de Agentes Trombolíticos
O principal risco de todos os agentes trombolíticos consiste em sangramento, incluindo hemorragia gastrointestinal e acidentes vascular cerebral. Quando grave, o sangramento pode ser tratado com acido tranexânico, plasma fresco ou fatores de coagulação. A Estreptoquinase e a anistreplase podem causar reações alérgicas, sendo que a primeira provoca febre baixa em cerca de 25% dos pacientes. A estreptoquinase provoxa um surto de formação de plasmina, produzindo cininas e causando hipotensão.
As contra-indicações ao uso desses agentes consistem em sangramento interno ativo, doença vascular cerebral hemorrágica, diáteses hemorrágicas, gravidez, hipertensão não controlada, procedimentos invasivos nos quais a hemostasia é importante e traumatismo recente – incluindo ressuscitação cardiopulmonar vigorosa.
Agentes Antifibrinolíticos e Hemostáticos
O acido tranexâmico inibe a ativação do plasminogênio e, portanto, impede a fibrinólise. Pode ser administrado por via oral ou por injeção intravenosa. É utilizado no tratamento de diversas condições nas quais ocorre sangramento, como hemorragia após prostatectomia ou extração dentária, na menorragia (perda excessiva de sangue menstrual) e após superdosagem de agente trombolítico. O acido tranexâmico é também utilizado em pacientes com raro distúrbio de angioedema hereditário.
A aprotinina inibe as enzimas e é utilizadas na hiperplasminemia causada por superdosagem de agentes trombolíticos, bem como em pacientes com risco de acentuada perda de sangue durante a cirurgia cardíaca.
Agentes Antiplaquetários
Existem muitos ativadores plaquetários fisiológicos, como a trombina, adenosina difosfato (ADP), epinefrina, colágeno, ácido arquidônico e tromboxano A², que promovem a agregação plaquetária. Existem também, inibidores fisiológicos plaquetários como prostaciclina e oxido nítrico. O endotélio intato, não danificado secreta estes inibidores para impedir a ativação e agregação plaquetárias. Entretanto, nos vasos lesados, o endotélio produz menos prostaciclina e, portanto, promove a ativação plaquetária. Além do mais, o colágeno e a trombina gerada localmente estimulam a liberação do ácido arquidônico a partir dos fosfolipídeos das membranas plaquetárias. O ácido arquidônico é primeiramente convertido em prostaglandina H² pela ciclooxigenase. A prostaglandina H² é então metabolizada em tromboxano A², que ativa as plaquetas circulantes. As drogas antiplaquetárias possuem imenso valor terapêutico potencial, devido a atividade exercida pelas plaquetas na doença tromboembólica.
Aspirina
A aspirina bloqueia a síntese de tromboxano A² a partir do ácido arquidônico nas plaquetas por acetilação irreversível e inibição da ciclooxigenase, uma enzima-chave na síntese de prostaglandinas. A inibição de tromboxano A² induzida pela aspirina e a supressão resultante da agregação plaquetária perduram por aproximadamente 7 a 10 dias da meia-vida das plaquetas. A aspirina também bloqueia a síntese do inibidor plaquetário postaciclina nas células endoteliais. Entretanto, esse efeito é de curta duração comparado àquele na síntese plaquetária do tromboxano A², uma vez que as células endoteliais são capazes de re-sintetizar a ciclioxigenase. São necessárias doses mais altas de aspirina para inibir a ciclooxigenase do endotélio vascular do que para fazê-lo nas plaquetas, particularmente quando administrada por via oral. Isto se deve ao fato de as plaquetas serem expostas à aspirina no sangue porta, enquanto a vasculatura sistêmica é particularmente protegida pelo metabolismo pré-sistêmico da aspirina a salicilato sob ação de esterases no fígado. Por conseguinte, a administração intermitente de baixas doses de aspirina diminuem a síntese de tromboxano A² sem reduzir drasticamente a síntese de prostaciclina. A aspirina é rapidamente absorvida pelo trato gastrointestinal, parcialmente hidrolisada em salicilato pela sua primeira passagem pelo fígado e é amplamente distribuída na maioria dos tecidos após a administração oral, o salicilato pode estar presente no soro dentro de 5 a 30 minutos e os picos da concentrações séricas são alcançados em 1 hora. A hemostase retorna ao normal aproximadamente 36 horas após a última dose da droga.
A irritação gastrointestinal constitui o efeito adverso mais comum. Tinido e toxicidade do sistema nervoso central são eventos raros com baixas doses utilizadas para obter os efeitos antitrombóticos.
A aspirina é eficaz na prevenção secundária de infarto do miocárdio e na redução da mortalidade em pacientes pós-infarto do miocárdio. A aspirina também é eficaz na prevenção das crises isquêmicas tansitórias recorrentes e também é comumente utilizada em condições de risco aumentado de trombose arterial, como cateterização das coronárias, angioplastia de balão e no periodo pós-operatório seguinte a cirurgia vascular. A aspirina freqüentemente é utilizada em associação a outros anticoagulantes, heprina ou Warfarin.
Ticlopidina
É um derivado da tienopiridina. A ticlopidina interfere na ligação ADP-induzida do fibrinogênio aos receptores nas membranas da plaquetas e na agregação plaquetárias, portanto, são inibidas, e os efeitos inibitórios sobre a agregação plaquetárias são irreverssíveis. O início da sua ação é lento, sendo necessário 3 a 7 dias para atingir os efeitos máximos. O fármaco atua através de um metabólito ativo. Sua eficácia na redução do acidente vascular cerebral assemelha-se a da aspirina. Porém os efeitos adversos, particularmente neutropenia, limitaram seu uso a longo prazo. Entretanto o uso a curto prazo (um mês) da ticlopidina recentemente aumentou de modo significativo, em associação a um procedimento consiste na introdução de um dispositivo de expansão na artéria coronária enferma, na tentativa de mante-la desobstruída após angioplastia com balão. Essa abordagem basea-se no estudo clínico em que o tratamento com combinação com ticlopidina mais aspirina durante um mês foi comparado com tratamento convencional com aspirina, heparina e anticoagulante oral. A ticlopidina associada com aspirina reduziu significativamente os eventos cardíacos, bem como as complicações hemorrágicas e vasculares, em comparação com o tratamento convencional.
Os antagonistas do receptor de membrana plaquetária são interessantes por inibirem todas as vias de ativação das plaquetas. Um fragmento FAB de anticorpo monoclonal hibrido urino/humano, dirigido contra o receptor de membrana plaquetário (GPIIb/IIIa), que recebeu a exótica designação de “abciximab”, foi aprovado para uso em pacientes de alto risco submetidos a angioplastia coronariana como adjuvantes da heparina e aspirina. Reduz o risco de estenose, porém a custa de um aumento no risco de sangramento. A imunogenicidade limita o seu uso uma administração única. Como a trombina é um poderoso estimulante da ativação e agregação plaquetárias, as drogas que inibem a sua ação poderiam ser consideradas agentes antiplaquetários.
Dipiridamol
O dipiridamol foi aprovado como um agente antiplaquetário em 1986. Entretanto, esta droga não inibe a agregação plaquetária quando utilizada isoladamente, mas, em associação à Warfarin, prolonga a sobrevida das plaqutetas em pacientes com vacuolopatias cardíacas e mantém as contagens plaquetárias em pacientes à cirurgi cardíaca.
Anagrelida
Contagens plaquetárias elevadas resultantes de doenças mieloproliferativas, como trombocitemia essencial, podem ter conseqüências trombóticas. O tratamento convencional destes distúrbios tem adotado agentes quimioterápicos linhagem-inespecíficos, como hidroxiuréia. A anagrelida, uma quinazolina ativa por via oral, apresenta alta especificidade contra os megacariócitos e, portanto, reduz seletivamente a contagem plaquetária. Caso os ensaios clínicos venham a comprovar que a anagelida não possui potencial leucogênico, este agente pode se tornar o tratamento de escolha na trombocitopenia.
Bibliografia
1 – FARMACOLOGIA APLICADA À MEDICINA VETERINÁRIA. Helenice S. Spinosa, Silvana L. Górniak e Maria M. Bernardi. 2ª edição. Guanabara Koogan, Rio de Janeiro, 1999. Pg 246 a 250.
2 – FARMACOLOGIA. H. P. Rang; M.M. Dalle e J. M. Ritter. 9ª edição. Guanabara Koogan, Rio de Janeiro. Pg 256 a 268.
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