Autoria: Juliana Klart
ANTILIPÊMICOS – TERAPIA MEDICAMENTOSA PARA HIPERCOLESTEROLEMIA E DISLIPIDEMIA
PALMEIRA DOS ÍNDIOS/AL
2006/02
INTRODUÇÃO
A hiperlipidemia é a principal causa de aterosclerose e doenças associadas à aterosclerose, tais como doença cardíaca coronariana, doença cerebrovascAutoria: Juliana Klartular isquêmica e doença vascular periférica. Os fármacos discutidos incluem inibidores da HMg-CoA redutase – as estatinas – que são fármacos mais efetivos e mais bem tolerados atualmente em uso para o tratamento de dislipidemia; resinas quelantes de ácidos biliares e ácido nicotínico (niacina).
A hiperlipidemia (hipercolesterolemia) é a principal causa de risco aterogênico aumentado e tanto os distúrbios genéticos como as dietas enriquecidas em gordura saturada e colesterol contribuem para os níveis lipídicos elevados da nossa população e de muitos outros paises desenvolvidos no mundo.
O reconhecimento da hipercolesterolemia como fator de risco levou ao desenvolvimento de fármacos que reduzem os níveis de colesterol.
A hipertrigliceridemia (níveis elevados de triglicerídeos) se grave (>1.000mg/dl), requer terapia para evitar pancreatite. Níveis de triglicerídios moderadamente elevados (150-400 mg/dl) também são preocupantes porque frequentemente ocorrem como parte de uma síndrome distinta pela resistência à insulina, obesidade, hipertensão e risco substancialmente aumentado de DCC. A dislipidemia aterogênica em pacientes com tal resistência à insulina ou síndrome metabólica caracteriza-se por triglicerídios moderadamente elevados, níveis baixos de HDL colesterol e LDL de lipídio depletado (às vezes chamado de LDL denso ou pequeno).
A hiperlipidemia (níveis elevados de triglicerídios ou colesterol) e níveis reduzidos de HDL colesterol ocorrem como uma conseqüência de vários fatores que atingem a concentrações das vaárias lipoproteínas plasmáticas. Esses fatores podem ser de estilo de vida ou comportamentais (dieta ou exercícios), genéticos (mutações em um gene que regula os níveis de lipoproteína) ou condições metabólicas (diabetes melito) que influenciam o metabolismo da lipoproteína plasmática.
METABOLISMO DA LIPOPROTEINA PLASMÁTICA
As lipoproteínas são macromoléculas que contêm lipídios e proteínas conhecidos como apolipoproteínas ou apoproteínas. Os componentes lipídicos incluem colesterol livre e esterificado, triglicerídios e fosfolipídios. As apoproteínas são muito importantes porque promovem estabilidade estrutual para as lipoproteínas e várias apoproteínas funcionam como ligandos nas interações lipoproteína-receptor ou são co-fatores nos processos enzimáticos que regulam o metabolismo da lipoproteína. Em todas as lipoproteínas esféricas, os lipídios mais insolúveis em água (colesteril estéril ésteres e triglicerídios) são componentes essenciais e os componentes mais polares solúveis em água (apoproteínas, fosfolipídios e colesterol não-esterificado) estão localizados na superfície. Essas apolipoproteínas incluem apoliproteínas (apo) A-I, apoA-II, apoA-IV, apoB-100, apoB-48, apoC-I, aoC-II, apoCIII, apoE e apo (a).
Quilomícrons: os quilomícrons são sintetizados a partir dos ácidos graxos dos triglicerídios dietéticos e do colesterol absorvidos do intestino delgado pelas células epiteliais. A síntese dos triglicerídios em muitos tecidos. Após serem sintetizados no retículo endoplasmático, os triglicerídios são transferidos por uma proteína de transferência de triglicerídios microssômico (MTP) para o local onde a apoB-48 recém-sintetizada está disponível para formar quilomícrons. O colesterol dietético é esterificado através de uma das duas formas de enzima acilcoenzima A: colesterol acetiltransferase (ACAT). Essa enzima, ACAT-2 é encontrada no intestino e no fígado, onde o colesterol celular livre é esterificado antes das lipoproteínas ricas em triglicerídios serem montadas. No intestino, a ACAT-2 regula a absorção do colesterol dietético e pode ser um alvo farmacológico potencial para a redução dos níveis de colesterol no sangue.
Após conseguirem entrar na circulação via ducto torácico, os quilomícrons são metabolizados inicialmente na superfície luminar dos tecidos que sintetizam a lipoproteína lípase (LPL), um triglicerídio hidrolase. Esses tecidos incluem tecido adiposo, músculo esquelético e cardíaco e tecido de mama de nutrizes. Como os triglicerídios são hidrolizados pela LPL, os ácidos graxos livres resultantes são absorvidos e utilizados pelos tecidos adjacentes. A interação dos quilomicrons e da LPL e dos triglicerídios quilomícrons. A ausência da LPL funcional ou da apoC-II funcional evita a hidrolise dos triglicerídios nos quilomícrons e resulta em hipertrigliceridemia e pancreatite durante a infância ou mesmo a lactancia (síndrome da quilomicronemia).
A concentração de quilomícrons pode ser controlada apenas pela redução do consumo de gordura na dieta. Não há atualmente nenhuma abordagem terapêutica que aumente o catabolismo do quilomícron exceto para reposição de insulina em pacientes com diabetes tipo I (a insulina tem um “efeito permissivo” na hidrólise do triglicerídio mediado pela LPL).
Quilomícons remanescentes: Após a remoção mediada pela LPL de muitos dos triglicerídios dietéticos, os quilomícrons remanescentes, que ainda contêm todo o colesterol dietético, soltam-se da superfície capilar e dentro de muitos são removidos da circulação pelo fígado em um processo de várias etapas mediado pela apoE. Primeiro, os remanescentes são seqüestrados pela interação da apoE com proteoglicanos de sulfato de heparina na superfície dos hepatócitos e são processados pela lípase hepática (HL), que depois reduz o conteúdo de triglicerídio restante. Depois, a apoE medeia a captação do remanescente através da interação com o receptor LDL hepático ou com a proteína LDL relacionada com o receptor (LRP). O LRP é um receptor com múltiplas funções que reconhece uma variedade de ligandos – incluindo apoE, HL e LPL. A ausência hereditária da LH funcional ou da apoE funcional impede a depuração dos remanescentes pelo receptor LDL e LRP, resultando em uma hiperlipidemia caracterizada por um aumento das lipoproteínas remanescentes ricas em colesterol e triglicerídios no plasma (hiperlipoproteinemia tipo III).
Os remanescentes de quilomícrons não são precursores da LDL. No entanto, durante a hidrólise inicial dos triglicerídios do quilomícron pela LPL, a apoA-I e os fosfolipídios são derramados a partir da superfície dos quilomícrons e continuam no plasma. Esse é um mecanismo pelo qual HDL nascente é gerado.
Lipoproteínas de muito baixa densidade: As VLDL são produzidas no fígado e são sintetizadas quando a produção de triglicerídios é estimulada por fluxo aumentado de ácidos graxos livres ou por síntese de novo aumento de ácidos graxos pelo fígado.
A apoB-100, a apoE e apoC-I, C-II e C-III sai sintetizadas constitutivamente pelo fígado e incorporadas na VLDL. Se os triglicerídios não estiverem disponíveis para formar a VLDL, a apoB-100 recém-sintetizada é degradada pelos hepatócitos. A VLDL nascente incorpora pequenas quantidades de apoE e apoproteínas C dentro do fígado antes da secreção, mas a maioria dessas apoproteínas é adquirida a partir do HDL, plasmática após as VLDL serem secretadas pelo fígado.
As VLDL plasmáticas são então catabolizadas nos leitos capilares em um processo semelhante ao processamento lipolítico descrito para os quilomícrons. Quando a hidrólise dos triglicerídios está quase completa, os remanescentes de VLDL, em geral chamados de IDL, são liberados do endotélio capilar e entram novamente na circulação. As VLDL pequenas que contêm apoB-100 e IDL, cuja meia-vida é de menos de 30min, apresentam dois destinos potenciais. Cerca de 40-60% são ligados por receptores LDL ou pelo LRP, que reconhece ligandos (apoB-100 e apoE) nos remanescentes e é depurada a partir do plasma essencialmente pelo fígado. O restante do IDL é depois atacado pela LPL e pelo HL – que removem triglicerídios adicionais, apoproteínas C e apoE – e são convertidos em LDL plasmático. Praticamente todas as partículas LDL no plasma são derivadas da VLDL.
Lipoproteínas de baixa densidade: As partículas de LDL que surgem do catabolismo da IDL têm uma meia-vida de 1,5-2 dias, que é responsável pela maior concentração plasmática de LDL do que de VLDL e IDL. A depuração plasmática de partículas de LDL é mediada essencialmente pelos receptores de LDL; um pequeno componente é mediado por mecanismos de depuração de não-receptores. A ausência ou o defeito dos receptores de LDL causa níveis elevados de LDL, plasmática e hipercolesterolemia familiar. A apoB-100, a única apoproteína da LDL, é o ligando que liga a LDL ao seu receptor. Os resíduos3.000-3.700 na seqüência carboxiterminal são fundamentais para a ligação. Mutações nessa região desfazem a ligação e são uma causa de hipercolesterolemia.
O fígado expressa um grande complemento de receptores LDL remove cerca de 75% de toda a LDL do plasma. Consequentemente, a manipulação da expressão do receptor LDL hepático é a forma mais efetiva de modular a LDL plasmática e os níveis de colesterol.
Os tratamentos dietéticos (redução no consumo de colesterol e de gordura saturada) e farmacológicos (tratamento com estatinas) mais efetivos da LDL hepático.
As LDL tornam-se aterogênicas quando são modificadas por oxidação, etapa necessária para a captação de LDL por meio de receptores de limpeza dos macrófagos.
Lipoproteínas de alta densidade: o metabolismo do HDL é complexo por causa dos mútiplos mecanismos pelos quais as partículas de HDL são modificadas no compartimento plasmático e pelos quais as partículas de HDL são sintetizadas. A apoA-I é a principal apoproteína HDL e sua concentração plasmática é o mais poderoso preditor inverso de risco de DCC do que o nível de HDL colesterol.
A síntese de apoA-I é necessária para a produção normal de HDL. Duas subclasses principais de partículas de HDL maduras no plasma podem ser diferenciadas por seu conteúdo de apoproteínas HDL principais, a apoA-I e a apoA-II.
O precursor da maior parte do HDL plasmático é uma partícula discoidal que contem apoA_I e fosfolipídio, chamada HDL pré-ß¹ por causa de sua mobilidade eletroferética pré-ß¹. Os HDL pré-ß¹ são sintetizados pelo fígado e pelo intestino e também surgem quando os fosfolipídios de superfície e apoA-I dos quilomícrons e VLDL se perdem à medida que triglicerídios dessas lipoproteínas são hidrolizadas.
A atividade da LH é regulada e modulada os níveis de HDL colesterol. Tanto os androgênios quanto os estrogênios atingem a expressão do gene da LH, mas com efeitos postos. Os androgênios aumentam a atividade de HL, o que acarreta valores de HDL colesterol mais baixos nos homens do que nas mulheres. Os estrogênios reduzem a atividade da LH, mas seu impacto nos níveis de HDL colesterol nas mulheres é substancialmente menor que aquele dos androgênios nos níveis de HDL colesterol nos homens. A LH parece ter um papel primordial na regulação dos níveis de LDL colesterol, já que a atividade da LH é aumentada em muitos pacientes com níveis de HDL colesterol baixos.
O HDL são lipoproteínas protetoras que diminuem o risco de DCC.
HIPERLIPIDEMIA E ATEROSCLEROSE
Os principais fatores de risco mais conhecidos são LDL colesterol elevado, HDL colesterol reduzido, fumo, hipertensão, diabetes melito tipo 2, idade avançada e historia familiar de eventos de DCC prematuros em um parente de primeiro grau. O controle dos fatores de risco modificáveis é especialmente importante na prevenção de DCC prematura. Estudos observacionais sugerem que os fatores de risco modificáveis são responsáveis por 85% do risco em excesso para DCC prematura. Além disso, esses estudos indicam que, quando níveis totais de colesterol estão abaixo de 160mg/dl, de risco de DCC é acentualmente atenuado, mesmo na presença de fatores de risco adicionais. Esse papel essencial da hipercolesterolemia na aterogenese levantou a hipótese quase universalmente aceita da dieta de colesterol para DCC.
A hipótese dieta de colesterol para DCC, sustenta que níveis de colesterol plasmático elevados causam DCC, que dietas ricas em gordura saturada e colesterol aumentam os níveis de colesterol e que a redução dos níveis de colesterol reduz o risco de DCC.
PROTOCOLO DO NATIONAL CHOLESTEROL EDUCATION PROGRAM (NCEP) PARA TRATAMENTO: tratando pacientes com dislipidemia
O protocolo NCEP atual para o tratamento de pacientes com distúrbios lipídicos é de dois tipos. Um é uma abordagem baseada n população, que tem a intenção de baixar o colesterol sanguíneo através de recomendações dietéticas: reduzir o total de calorias da gordura para menos de 30 % e da gordura saturada para menos de 10%. Consumir menos de 300 mg/dia de colesterol; e manter o peso corporal desejável. O segundo é uma abordagem baseada no paciente descrita no relatório de 2001 do Adult Treatment Panel III do NCEP, que continua a focalizar a redução dos níveis de LDL colesterol como objetivo básico da terapia. O protocolo do Adult Treatment Panel III de 2001 para o tratamento dos adultos de 20 anos ou mais recomendam um perfil lipoprotéico completo e não um exame para colesterol total e HDL colesterol sozinhos. Outros fatores de risco par doença vascular se presentes, devem ser avaliados e tratados individualmente.
Todos os pacientes devem receber instrução sobre a restrição dietética de gordura saturada e colesterol. Pacientes com DCC ou com um equivalente da DCC (doença sintomática periférica ou doença vascular da carótida, aneurisma abdominal aórtico, >20% de risco de 10 anos de DCC ou diabetes melito) devem começar imediatamente a terapia de baixa de lipídios apropriada. Pacientes com DCC ou equivalente à DCC devem ser tratados com aconselhamento sobre estilo de vida (dieta, exercício, controle de peso) por 3-6 meses antes de a terapia medicamentosa ser implementada. A maioria das causas secundárias pode ser excluída através da verificação da história de medicação do paciente e medindo-se a creatinina sérica e fazendo-se testes de função hepática, da glicose em jejum e dos níveis hormonais de estimulação da tireóide. O tratamento do distúrbio que causa a dislipidemia secundaria pode evitar a necessidade de tratamento com fármacos hipolipidêmicos.
QUEM E COMO TRATAR?
Experimentos em larga escala com estatinas têm trazido novos insights sobre quais pacientes com dislipidemia devem ser tratados e quando o tratamento deve ser iniciado.
Sexo. Tanto os homens quanto as mulheres se beneficiam da terapia de redução de lipídios.
Idade. Idade > 45 anos em homens e > 55 em mulheres é considerada fator de risco para DCC. Os experimentos com estatina mostraram que pacientes > 65 anos beneficiam-se da terapia tanto quanto os pacientes mais jovens. A idade avançada em si não é motivo para se adotar à terapia medicamentosa em uma pessoa saudável.
Pacientes com doença cerebrovascular. Na maioria dos estudos de pacientes com doença cerebrovascular, os níveis de colesterol plasmático correlacionam-se positivamente com risco de AVC e/ou ataques isquêmicos transitórios em pacientes com e sem DCC.
Pacientes com doença vascular periférica. As estatinas se provaram benéficas em pacientes com doença vascular periférica.
Pacientes hipertensos e fumantes. A redução de risco para eventos coronarianos em pacientes hipertensos e fumantes é semelhante em indivíduos sem esses fatores de risco.
Diabetes melito tipo 2. pacientes com diabetes melito tipo 2 beneficiam-se muito significativamente de redução lipídica agressiva.
Pacientes de revascularização ou com infarto pós-miocárdio. Logo que a DCC é diagnosticada, é essencial começar uma terapia com redução de lipídios. Adesão à terapia medicamentosa aumenta bastante se o tratamento for iniciado no hospital.
Tratamento do diabetes tipo 2
O diabetes melito é um prognosticador independente de alto risco para DCC. A morbidade por DCC é 2-4 vezes mais alta em pacientes com diabetes do que em não-diabéticos e a mortalidade por DCC é até 100% maior nos pacientes diabéticos do que nos não-diabéticos em período de 6 anos. O controle da glicose é essencial, mas isso fornece apenas um beneficio mínimo com respeito à prevenção de DCC. O tratamento agressivo da dislipidemia diabética através de dieta, o controle do peso e fármacos (na maioria dos casos) são críticos na redução do risco.
A dislipidemia diabética é em geral caracterizada por triglicerídios altos, baixo HDL colesterol e elevações moderadas do colesterol total e do LDL colesterol.
O protocolo revisado de 2001 do NCEP também refletirá essa recomendação. Haffner et al. Relataram que o diabetes sem DCC diagnosticada situa-se no mesmo nível de risco dos não-diabéticos com DCC instalada. Isso é consistente com a recomendação de se reduzirem os níveis de LDL colesterol plasmático de todos os diabéticos para < 100mg/dl, independente de se eles apresentarem ou não um evento vascular isquêmico anterior. A American Diabetes Association também recomenda que a primeira linha de tratamento para um dislipidemia diabética em geral deve ser uma estatina. Os experimentos clínicos com sivastatina, pravastatina e lovastatina estabeleceram claramente em análises post hoc que os diabéticos se beneficiam da redução do colesterol tanto quanto outros subgrupos ou mesmo mais. Por exemplo, os diabéticos no 4S, CARE, AFCAPS/TexCAPS e os experimentos LIPID tiveram reduções de 55, 25 , 43 e 19% nos eventos respectivamente. O Diabetes Atherosclerosis Intervention Study mostrou um beneficio significativo no tratamento dos diabéticos tipo 2 com fenofibrato. Síndrome metabólica O protocolo de 2001 do NECP reconhece aumento do risco de DCC associado a estado pré-diabético resistente à insulina descrito sob nome de “sindrome metabólica”. Esta síndrome consiste em um conjunto de 5 fatores de risco de DCC. O protocolo do NCEP 2001 define de maneira arbitraria a presença de 3 ou mais desses fatores de risco como indicativos que um paciente está acometido. O tratamento deve concentrar-se na perda de peso e a obesidade em geral impedem a redução ótima dos fatores de risco. Também se deve instituir tratamento especifico de níveis aumentados de LDL colesterol e triglicerídios e níveis baixos de HDL colesterol. Tratamento da hipertrigliceridemia O protocolo de 2001 do NCEP reflete o aumento do risco associado à presença de níveis de triglicerídios acima de 150mg/dl. Três categorias de hipertrigliceridemia são reconhecidas e o tratamento é recomendada com base no grau de elevação. Perda de peso, exercício aumentado e restrição de álcool são importantes para todos os pacientes com hipertrigliceridemia. A meta de LDL colesterol deve ser verificada com base no fator de risco de cada paciente ou no status da DCC. Se os triglicerídios continuarem acima de 200mg/dl após o objetivo do LDL colesterol ser alcançado, pode-se alcançar redução posterior dos triglicerídios através do aumento da dose de uma estatina ou niacina. Pode ser necessária a terapia de combinação (estatina mais niacina ou estatina mais fibrato), mas é preciso ter cautela com essas combinações para evitar miopatia. Tratamento de HDL colesterol baixo O fator de risco mais freqüente para DCC prematura é o HDL colesterol baixo. Em pacientes com HDL colesterol baixo, a razão entre colesterol total e HDL colesterol é um prognósticador particularmente útil é =3,5 e uma razão = 4,5 é associada a aumento do risco. Os homens americanos, que são um grupo de alto risco, apresentam uma razão típica de cerca de 4,5. Pacientes com baixo HDL de colesterol podem ter o que são considerados níveis “normais” de colesterol total e LDL e não seriam qualificados para terapia, mas – por causa do HDL colesterol baixo – podem estar em risco com base na razão entre colesterol total e HDL colesterol. Um nível de colesterol total desejável em pacientes com HDL colesterol baixo pode ser consideravelmente mais baixo do que 200mg/dl. Isso é especialmente verdadeiro porque muitos pacientes com HDL colesterol baixo também apresentam trigliceridios moderadamente elevados, o que pode exprimir níveis aumentados de lipoproteínas aterogênicas remanescentes. O protocolo de 2001 do NCEP estende o tratamento para incluir alguns, mas não todos, os pacientes ou no status da DCC e uma redução do colesterol VLDL abaixo de 30mg/dl. Se essa estratégia resultar em uma razão de cerca de 4,0 ou menos entre o colesterol total e o HDL colesterol, será ótimo. Os pacientes com razão entre colesterol total e HDL colesterol mais alta estarão ainda em risco mesmo que seus níveis de “não-HDL colesterol” estejam nos valores-alvo recomendados pelo protocolo de 2001 do NCEP.
TERAPIA MEDICAMENTOSA PARA DISLIPIDEMIA
ESTATINAS
As estatinas são os agentes mais bem tolerados e mais efetivos para o tratamento da dislipidemia. Estes fármacos são inibidores competitivos da 3-hidroxi-3-metilglutaril coenzima A (HMG-CoA) redutase, que catalisa uma etapa mais precoce e limitante da taxa na biossintese do colesterol. Doses mais altas das estatinas mais potentes também podem reduzir os níveis de triglicerídios causados por níveis elevados de VLDL. Algumas estatinas também são indicadas para aumentar os níveis de HDL colesterol, embora a significância clínica desses efeitos no HDL colesterol continue de se comprovada.
História
Em 1976, as estatinas foram isoladas a partir de uma colônia, Penicillium citrinium, e identificadas como inibidoras da biossíntese do colesterol por Endo e colaboradores. Posteriormente em 1978 foi estabelecido que as estatinas atuam inibindo a HMG-CoA redutase. A primeira estaina estudada em seres humanos foi a compatina, renomeada mevastatina, que demonstrou o potencial terapêutico dessa classe de fármacos . no entanto, Alberts e colaboradores na Merk desenvolveram a primeira estatina (lavastatina, antes conhecida como mevinolina) que foi aprovada para uso em seres humanos, que foi isolada do Aspergillus terreus. Desde a aprovação da lovastatina pelo Unidet States Food and Drug Administration em 1987, 5 outras estatinas foram aprovadas. Duas destas, a pravastatina e a sinvastatina, são derivados quimicamente modificados da lovastatina. As estatinas mais recentemente aprovadas – atorvastatina, fluvastatina e cerivastatina – são compostos sintéticos.
Química
A mevastatina, a lovastatina e a apravastatina são metabólitos fúngicos e cada qual contem um anel hexaidronaftaleno. A lovatatina difere da mevastatina porque tem um grupo metil no carbono 3. Há duas cadeias secundarias principais. Uma é um éster metilbutirato (lovastatina e pravastatina) ou um éster dimetilbutirato (sinvastatina). A outra contem um hidroxiácido que forma um análogo de 6 membros do composto intermediário na reação da HMG-CoA redutase. A fluvastatina, a atorvastatina e a cerivastatina são compostos inteiramente sintéticos que contem uma cadeia secundaria de ácido heptanóico que forma um análogo estrutural do intermediário da HMG-CoA.
Em decorrência da sua semelhança estrutural com a HMG-CoA, as estatinas são inibidores competitivos reversíveis do substrato natural da enzima, HMG-CoA.
Mecanismo de ação
As estatinas exercem seu principal efeito – redução de nível de LDL – através de uma porção parecida com o acido mevalônico que inibe de maneira competitiva a HMG-CoA redutase através da inibição do produto.
As estatinas atingem os níveis de colesterol do sangue inibindo a colesterogênese no fígado, o que resulta em aumento da expressão do gene receptor LDL. Os fatores de transcrição são então ligados pelo elemento de resposta ao esterol do gene receptor de LDL, aumentando a transcrição e finalmente acentuando a síntese dos receptores LDL. A degradação dos receptores LDL também é reduzida. O número maior de receptores LDL na superfície dos hepatócidos resulta em remoção aumentada de LDL no sangue, diminuindo assim os níveis de LDL colesterol.
Alguns estudos sugerem que as estatinas também podem reduzir os níveis de LDL aumentando a remoção de VLDL hepático. Como os remanescentes de VLDL e o IDL são enriquecidos em apoE, um aumento induzido pela estatina no numero de receptores LDL, que reconhecem tanto apoB-100 como apoE aumenta a depuração desses precursores do LDL.
Redução de triglicerídios pelas estatinas
Níveis de triglicerídios mais altos que 250mg/dl são reduzidos substancialmente pelas estatinas e a redução percentual alcançada é semelhante à redução percentual do LDL colesterol. Consequentemente, os pacientes hipertrigliceridêmicos que tomam as doses mais altas (80mg/dia) de duas das mais potentes estatinas (sivastatina, atorvastatina) experimentam uma redução de 35-45% do LDL colesterol e uma redução semelhante nos níveis de triglicerídios em jejum. Se os níveis de triglicerídios não excedem 25%, independentemente da dose ou da estatina usada. Reduções semelhantes (35-45%) nos triglicerídios podem ser alcançadas com doses usuais de fibratos ou niacina, embora estes fármacos não reduzam o LDL colesterol na mesma extensão que doses de 80mg de atorvastatina ou sinvastatina.
Efeito das estatinas nos níveis de HDL colesterol – as estatinas abaixam o LDL em 20-55%, dependendo da dose e da estatina empregada.
Estatinas e função endotelial – vários estudos estabelecerem que o endotélio vascular desempenha um papel dinâmico na vasoconstrição/relaxamento e que a hiercolesterolemia modula esses processos de maneira direta.
Estatina e inflamação – a apreciação da importância dos processos inflamatórios na aterogênese está crescendo e sugeriu-se que as estatinas tinham um papel antiinflamatório.
Estatinas e coagulação – as estatinas reduzem a agregação plaquetaria e modelos de sistema in vitro indicam que as estatinas reduzem a deposição de trombos plaquetários na aorta porcina.
Estatinas em combinação com outros fármacos de redução
As estatinas mais resinas unidas aos ácidos taurocólico e glicocólico colestiramina e colestipol produzem reduções do LDL colesterol 20-30% maiores do que as que podem ser atingidas apenas com estatinas. Dados preliminares indicam que o cloridrato de colesevelam mais uma estatina abaixa o LDL colesterol em 8-16% mais do que as estatinas sozinhas. A niacina também pode aumentar o efeito das estatinas, mas a ocorrência de miopatia aumenta quando doses de estatina maiores que 25% do máximo são utilizadas com niacina. Um fibrato mais uma estatina são particularmente úteis em pacientes com hipertrigliceridemia e um nível alto de LDL colesterol. Essa combinação realmente aumenta o risco de miopatia, mas em geral é seguro utilizar um fibrato em sua dose usual máxima mais 25%, no máximo, de cada dose máxima de estatina. A terapia tripla com resinas, niacina e estatinas pode reduzir o LDL colesterol em até 70%.
Efeitos adversos e interações farmacológicas.
Hepatoxicidade e miopatia, são os dois efeitos adversos mais comum.
Seqüestradores de ácidos biliares
Os dois seqüestradores estabelecidos dos ácidos biliares ou resinas biliares estão entre os fármacos hipolipidêmicos mais antigos e eles são provavelmente os mais seguros, já que não são absorvidos a partir do intestino. Essas resinas são os únicos fármacos hipocolesterolêmicos corretamente recomendados para as crianças de 11-20 anos. Pelo fato de as estatinas serem tão efetivas como monoterapia, as resinas são na maioria das vezes usadas como agentes secundários se a terapia com estatina não baixar suficientemente os níveis de LDL colesterol. Quando usados com uma estatina, a colestiramina e o colestipol são, em geral, prescritos em doses submáximas podem reduzir o LDL colesterol em até 25%, mas estão associadas a efeitos colaterais gastrintestinais inaceitáveis (inchaço devido a gases e prisão de ventre) que limitam a adesão. O colsevelam é um seqüestrador ácidos biliares preparado como um gel anidro e tomado em comprimidos. Ele baixa o LDL colesterol em 18% na dose máxima. A segurança e a eficácia do colesevelam não foram estudadas em pacientes pediátricos nem em mulheres grávidas.
Mecanismo de ação
Os seqüestradores de ácidos biliares são alta e positivamente carregados e unem-se aos ácidos biliares negativamente carregados. Por causa de seu tamanho grande, as resinas não são absorvidas e os ácidos biliares ligados são excretados nas fezes. Como mais de 95% dos ácidos biliares são normalmente absorvidos, a interrupção desse processo depleta o fígado de ácidos biliares e a síntese hepática dos ácidos biliares aumenta. Em conseqüência, o teor de colesterol hepático declina, estimulando a produção dos receptores LDL, um efeito semelhante ao das estatinas. O aumento dos receptores hepáticos de LDL aumenta a depuração de LDL e baixa os níveis de LDL colesterol, mas esse efeito é em parte compensado pela síntese aumentada de colesterol causada por uma regulação para acima da HMG-CoA redutase. A inibição da atividade da redutase por uma estatina aumenta substancialmente a efetividade das resinas. O aumento induzido pela resina na produção de ácidos biliares é acompanhado de um aumento na síntese de trigliceridios hepáticos, que é a conseqüência nos pacientes com significativa hipertrigliceridemia.
Ácido nicotínico (niacina)
O ácido nicotínico é um dos fármacos mais antigos usados para tratar dislipidemia, e é o mais versátil porque atinge de modo favorável praticamente todos os parâmetros lipídicos. A niacina é uma vitamina do complexo b solúvel em água que funciona como uma vitamina apenas após sua conversão em dinucleotídeo de adenina nicotinamida. A niacina é o melhor agente disponível para aumentar o HDL colesterol, também baixa os triglicerídios em 35-45% e reduz os níveis de LDL colesterol em 20-30%. A niacina também é o único fármaco redutor de lipídios que reduz os níveis de Lp significativamente, em cerca de 40%.
Mecanismo de ação.
A niacina tem vários efeitos no metabolismo da lipoproteína. No tecido adiposo, a niacina inibe a lipólise dos triglicerídios através da lípase sensível ao hormônio, que reduz o transporte de ácidos graxos livres para o fígado e diminui a síntese hepática de triglicerídios. No fígado, a niacina reduz a síntese hepática de triglicerídios inibindo tanto a síntese quanto a esterificação dos ácidos graxos, efeitos que aumentam a degradação da apoB. A redução da síntese dos triglicerídios reduz a produção hepática de VLDL, que é responsável pelos níveis reduzidos de LDL. A niacina também aumenta a atividade da LPL, que promove o depuração dos quilomícrons e dos triglicerídios VLDL. A niacina eleva os níveis de HDL colesterol diminuindo a depuração fracionada da apoA-I no HDL e não aumentando a síntese de HDL. Esse efeito se deve à redução da depuração hepática de HDL-apoA-I, mas não dos ésteres colesteril, aumentado assim o teor de apoA-I, do plasma e aumentando o transporte reverso de colesterol.
REFERÊNCIAS BIBLIOGRÁFICAS
GOODMAN Alfred Gilman ;. HARDMAN Joel G; LIMBIRD. Lee E. As Bases Farmacológicas da Terapêutica Goodman & Gilman 10ª edição; pág.731-748. março de 2003.
Dicionário de Administração de Medicamentos na Enfermagem – AME, 2005/2006- Rio de Janeiro: EPUB, 2004.