INTRODUÇÃO
Os antiinflamatórios não-esteróides (AINE) são um grupo de fármacos com funções de inibição da inflamação e anestesia locais. Ao grupo pertencem alguns dos fármacos mais conhecidos, como a aspirina e o paracetamol.
MECANISMO
Os AINEs são inibidores específicos da enzima ciclooxigenase (COX). As COX transformam ácido araquidônico, um lípido presente nas células, em mediadores prostanóides. Há dois tipos, a COX-1, presente em quase todos os tecidos; e a COX-2 induzida localmente por citocinas produzidas por leucócitos em resposta a danos ou invasão microbiana. A COX-2 é essencialmente, mas não exclusivamente inflamatória, uma vez que fisiologicamente existem tecidos que a produzam em baixas concentrações, como o renal, pulmonar e cerebral.
A COX-2 tem papel importante na geração da inflamação, uma vez que ela produz os mediadores prostanóides pró-inflamatórios, como algumas prostaglandinas e leucotrienos. A inibição destas enzimas pelos AINE na redução da febre ou efeito antipirético é causada pela inibição da formação de prostaglandina E2 pela COX-1. Esta prostaglandina é um mediador importante para a activação do centro nervoso (no hipotálamo), regulador da temperatura corporal. Altos níveis de prostaglandina E2 em estados inflamatórios (como infecções) elevam a temperatura.
O efeito analgésico é devido à inibição da produção local de prostaglandinas aquando da inflamação. Estas prostaglandinas, se forem produzidas, vão sensibilizar as terminações nervosas locais da dor, que será iniciada por outros mediadores inflamatórios como a bradicinina.
Os efeitos antiinflamatórios também estão largamente dependentes da inibição da produção de prostanóides, já que estes mediadores são importantes em quase todos os fenómenos associados à inflamação, como vasodilatação, dor e atracção de mais leucócitos ao local.
EFEITOS
Diminuem a resposta inflamatória;
Reduzem a dor de causa inflamatória e baixam a febre.
EFEITOS ADVERSOS
A maioria é devida à inibição da COX-1. No estômago as prostaglandinas levam à produção de muco que protege as células da mucosa dos efeitos corrosivos do ácido gástrico.
- Dispepsia
- Hemorragia gástrica
- Em administração prolongada, risco de úlcera gástrica
- Náuseas
- Vómitos
- Alergias como urticária na pele, eritemas e até raros casos de choque anafilático
- Insuficiência renal reversível com a cessação da medicação
- Nefropatia associada aos analgésicos: irreversível, por vezes com medicação contínua com paracetamol.
Aspirina:
- Síndrome de Reye – grave condição causada raramente pela aspirina em crianças. (A Aspirina não é aconselhada para crianças).
- A overdose com aspirina causa acidose metabólica.
INIBIDORES SELETIVOS DA COX-2
- Poderão ser trombóticos e causar raramente enfarte do miocárdio ou AVC.
- Durante a gravidez:
- Tratamento com AINEs em gestantes têm sido associados, à vasoconstrição do ducto arterioso fetal, hipertensão arterial pulmonar síndrome de hipertensão pulmonar persistente no recém-nascido) e inibição da agregação plaquetária (anormalidades na hemostasia).
Danos renais
Com a inibição da COX-1
As prostaglandinas são importantes moduladores fisiológicos do tônus vascular e equilíbrio hídrico nos rins (modulação da hemodinâmica glomerular, reabsorção tubular de sódio e água e regulação da secreção de renina).
Ocorrendo a queda do volume sangüíneo, o sistema renina-angiotensina-aldosterona renal é activado, o que contribui para vasoconstrição sistêmica com aumento na reabsorção de sódio e água na tentativa de manter a PA em níveis satisfatórios. Por outro lado, a angiotensina provoca síntese de prostaglandinas renais vasodilatadoras, que são sintetizadas mediante COX-2(presente no endotélio, glomérulo e ductos coletores renais). Na presença de AINES, e conseqüente inibição de prostaglandinas, este mecanismo protetor falha, podendo dar isquemia e com isso irreversíveis danos renais.
Com a inibição da COX-2
A medula renal é o local da maior síntese de prostaglandinas e apresenta importante expressão de COX-1 e também COX-2. A produção de prostaciclina renal, derivada da COX-2, possivelmente na vasculatura renal, contribuindo para o balanço de sódio, apresentando importante papel na homeostase hidroeletrolítica. Novos relatos apontam para possível ação da COX-2 na filtração glomerular. PGs medulares intersticiais podem modular reabsorção de soluto e água também através de efeitos diretos na absorção de sódio no ramo ascendente da alça de Henle e ducto coletor. A perda do efeito inibitório tônico da PGE2 (derivada da COX-2) na reabsorção de sódio em tais segmentos pode contribuir para a retenção deste íon e conseqüente falha a terapêuticas anti-hipertensivas.
Retardo na cicatrização de úlceras gástricas com os ICox-2:
Diante de úlceras gástricas pré-existentes, observou-se maior expressão de COX-2 nas células epiteliais do estômago, induzindo a formação de prostaglandinas, dentre elas a PGE2, que contribuem para a cicatrização destas lesões.
USOS CLÍNICOS
Analgésia principalmente se a causa é inflamatória:
- Dores de cabeça
- Dismenorreia primária e menorragia (ambos oriundos do aumento de prostaglandinas)
- Dores das costas
- Pós-cirurgica
Acção Antiinflamatória:
- Artrite reumatóide
- Gota
- Qualquer outra condição inflamatória dolorosa.
Febre alta: As temperaturas acima de 40ºC são perigosas. São usados para diminui-la (qualquer individuo com febre acima de 40ºC deve consultar o médico imediatamente). As prostaglandinas são conhecidas por mediarem o desenvolvimento da febre.
Fármacos do grupo
Os inibidores não selectivos são mais antigos e testados, mas o inibidores selectivos da COX-2 tem menos efeitos adversos (observados após comercialização com auxílio da farmacovigilância) e colaterais (já conhecidos).
Inibidores não selectivos da COX-2
Inibem ambas COX-1 e COX-2:
Aspirina: ou ácido acetilssalicílico. Tem outras qualidades especificas e não partilhadas com outros membros do grupo.
Ibuprofeno
Naproxeno
Paracetamol (nos EUA conhecido por Acetaminophen): pouca actividade antiinflamatória mas alto poder analgésico.
Diclofenac
Indometacina e Piroxicam: mais fortemente antiinflamatórios
Observação: Pacientes que fazem uso de antidepressivos possuem maior propensão a terem um aumento no tempo de sangramento e deve-se tomar cuidado com o uso concomitante de AINES não-seletivos, assim como também anticoagulantes pelo mesmo motivo. As plaquetas armazenam cerca de 90% da serotonina circulante e com o uso dos inibidores seletivos da recaptação de serotonina e outros é de se esperar que esta concentração plaquetária de serotonina se torne menor (menos disponível às plaquetas). Como a serotonina possui atividade na agregação plaquetária, se esta estiver em menor concentração agora disponível às plaquetas e mais disponível às sinápses nervosas, o vaso lesado terá maior tempo para conter o estravasamento de sangue em caso de ruptura.
Inibidores preferenciais da COX-2
Existe uma outra classe de AINES denominada “preferenciais” para COX-2, enquadrando-se o nimesulide e meloxicam. Estes exibiram in vitro maior seletividade que in vivo para a referida enzima e não devem ser confundidos com os “seletivos”.
Inibidores seletivos da COX-2
Alguns autores denominam esta classe de antiinflamatórios com “específicos”, mas na realidade eles podem também interagir com a COX-1, embora em baixissima escala. Portanto a denominação mais coerente é a que tem sido adotada atualmente: “Seletivos” pois não são específicos, mas tem maior afinidade por interagir, por se “encaixar” nos sítios de ligação da ciclo-oxigenase 2.
Alguns inibidores da COX-2 foram recentemente retirados do mercado voluntariamente devido a receios que fossem pró-trombóticos e aumentassem a probabilidade de um enfarte do miocárdio ou AVC. Estes problemas só surgem provavelmente depois de vários anos de uso continuado.
AINE e antiulcerosos
É comum observarmos a prescrição de antiinflamatórios não esteroidais associados a inidores da bomba de prótons ou anti-histamínicos h2 afim de que reduzindo a secreção gástrica ácida os efeitos diretos e indiretos do AINE sobre a mucosa gástrica sejam minimizados, uma vez que a secreção normal possa comprometer uma mucosa agora desprotegida e em contato com o AI. No entanto as condições de pH estomacal estão alteradas, portanto há de se considerar que existe repercusão também na absorção do fármaco AINE (caráter ácido fraco), comprometendo em determinado grau a eficácia do antiinflamatório.
Por que pró-trombótico?
Deve ser considerado que a COX-2 é essencialmente, mas não exclusivamente, inflamatória. Alguns tecidos, como renal, cerebral e pulmonar sintetizam fisiologicamente a enzima cicloxigenase-2. Esta origina a prostaciclina (PGI2), responsável pela atividade antiagregante plaquetário (papel inverso dos tromboxanos) e, uma vez que grande percentagem desta COX-2 encontra-se inibida, a concentração de prostaciclina torna-se reduzida. Uma vez que não consegue-se inibir tromboxanos em grande quantidade devido a maior seletividade cox-2/cox-1, tende-se a esperar uma redução no Tempo de sangramento, com uma coagulação mais rápida. A PGI2 é um produto das células do endotélio vascular cuja produção é ativada pela COX-2. Seus efeitos consistem em potente vasodilatação e inibição da agregação plaquetária e da proliferação de músculo liso vascular. Desta forma acredita-se que a prostaciclina é um eucosanóide antiproliferativo, e a relativa deficiência dessa prostaciclina, derivada de COX-2, pode predispor aterogênese.
Por que usar AINES seletivos?
A maior vantagem do uso dos AINES Seletivos é a baixa possibilidade de irritação de mucosa gástrica, uma vez que nao inibe substancialmente a COX-1 que originará a PGE2, responsavel pela mucoproteção gástrica, como ocorre nos não seletivos. No entanto estudos têm demonstrado que a administração dos seletivos em pacientes portadores de úlceras gástricas ativas pode retardar a cicatrização destas, uma vez que a inibição da atividade da COX-2 também influencia na cicatrização das úlceras estomacais. *Alguns autores já relatam também o desenvolvimento de úlceras com AINES seletivos tomados por grandes períodos de tempo.
Exemplos de medicamentos AINES seletivos para a COX-2:
Celecoxib: nome comercial Celebrex.
Lumiracoxib: nome comercial Prexige, Novartis
Etoricoxib: nome comercial Arcoxia, Merck-Sharp
Rofecoxib:retirado do mercado, nome comercial Vioxx.
Estes receios, mesmo que sustentados, deverão ser pouco significativos em relação aos benefícios de que alguns doentes podem usufruir com o seu uso, portanto há de se estipular o risco-benefício de se utilizar a longo prazo estas drogas antiinflamatórias (ex. tratamento paliativo da artrite reumatóide)
Com a descoberta da Cox-4 e Cox-5, e as possíveis diferenciações entre Cox-1a e Cox-1b, entre Cox-2a, Cox-2b e Cox-2c, e ainda Cox-3 com seus sub-tipos alfa e beta, não há como citar os reais efeitos de tais fármacos, já que tais enzimas foram negligenciadas nas pesquisas, o que quer dizer que nenhum dos fármacos é seguro.
Medicamento Fisiocrem
Porquê utilizar um anti-inflamatório natural em vez de um anti-inflamatório químico?
O Fisiocrem e o FisioOral contêm moléculas anti-inflamatórias chamados AINE, anti-inflamatórios não esteroides. Ao contrário dos corticoides, o termo “não esteroide” aplica-se aos AINE para realçar a sua estrutura química não esteroide e a menor quantidade de efeitos secundários. Como analgésicos, caracterizam-se por não pertencer à classe dos narcóticos e atuar bloqueando a síntese de prostaglandinas, agentes interventores nos mecanismos de inflamação, para, assim, reduzir a dor. As funções principais dos anti-inflamatórios tópicos é serem agentes analgésicos (diminuem a dor) e, claro, baixar a inflamação localmente.
Diferentes tipos de anti-inflamatórios
O ácido acetilsalicílico (Aspirina) é usado para tratar os incómodos com dor leve ou moderada, fluidifica o sangue, por isso, utiliza-se para prevenir a trombose em pacientes cardíacos ou que tenham sofrido um acidente vascular cerebral.
O Ibuprofeno e o Paracetamol são usualmente bem tolerados, mas usam-se mais como analgésicos. Diminuem a dor mas o seu efeito anti-inflamatório é fraco.
O Diclofenaco afeta o sistema renal e cardiovascular, mas tem pouca incidência de efeitos adversos.
O Piroxicam, com o composto ativo pirazolona, tem uma ação anti-inflamatória muito potente, podendo produzir efeitos não desejados graves no
Todos estes anti-inflamatórios têm como principal inconveniente um alto grau de interações medicamentosas. Quando a inflamação desaparece, desaparece também a dor associada a ela, pelo que pode parecer que a lesão está curada. Mas não é assim, pois a inflamação é só o sintoma de que algo se está a passar e, portanto, suprimindo-a eliminamos o sintoma, mas não a lesão.
O uso de ervas medicinais e diversas plantas constitui o universo dos anti-inflamatórios naturais. Embora não apresentem químicos na sua preparação, não é recomendável o seu abuso porque podem chegar a provocar efeitos adversos.
Uma das principais vantagens de um anti-inflamatório natural como o Fisiocrem é que não tem interações medicamentosas. Graças a um mecanismo de ação baseado na combinação ótima de extratos de plantas conhecidas há milénios pelas suas propriedades medicinais, é um produto de alta qualidade que regula o processo inflamatório e reduz o edema até níveis mínimos e imperceptíveis, e com isso, a dor associada, mas sem suprimir este processo natural de defesa do organismo. Com isto, o que conseguimos é ajudar o corpo a curar a lesão.