CANDIDÍASE VULVOVAGINAL RECORRENTE

Autor: Flávia Menezes Rodrigues – Residente de Ginecologia e Obstetrícia

Introdução

A candidíase vulvovaginal recorrente (CVVR) é definida como quatro ou mais episódios anuais de vaginite por Candida sp. Embora vários fatores tenham sido identificados como predisponentes para a candidíase vulvovaginal recorrente, a maioria das mulheres com tal diagnóstico não apresenta nenhum destes fatores. Assim, o entendimento dos mecanismos imunopatogênicos é essencial para o progressso terapêutico.

O tratamento desta desordem, usando medicações antifúngicas locais ou sistêmicas, não tem tido bons resultados. O alívio dos sintomas e/ou o desaparecimento de C. albicans nas culturas vaginais é temporário na maioria dos casos. Estudar a patogênese da CVVR é essencial para entender o papel dos fatores do hospedeiro na regulação do crescimento e morfogênese da C. albicans e a suscetibilidade e aquisição desta infecções.

Epidemiologia

A candidíase vulvovaginal (CVV) é um dos diagnósticos mais freqüentes na prática diária em Ginecologia. Tem incidência aproximada de 25%, e ocupa o segundo lugar entre as vaginites, precedida apenas pela vaginose bacteriana. Estima-se que cerca de 75% das mulheres adultas apresentem pelo menos um episódio de vulvovaginite fúngica em sua vida, sendo que destas 40% a 50% vivenciam um novo surto. Os episódios de recorrência, por sua vez, acometem 5% das pacientes. Estudos indicam que 20% a 25% das mulheres normalmente saudáveis e completamente assintomáticas apresentam culturas vaginais positivas para C. albicans1.

Agente Etiológico

A Candida albicans é o agente etiológico mais freqüentemente encontrado nas vulvovaginites fúngicas, porém a prevalência das espécies não-albicans tem revelado aumento na última década2.

Fatores Predisponentes

Entre os fatores predisponentes podemos citar: gravidez, diabetes mellitus descompensado, uso de antibióticos (sistêmicos ou tópicos), uso de corticóides, estrogenioterapia, doenças imunossupressoras, condições de higiene (uso de duchas comerciais, papéis perfumados para toalete, banhos em piscina clorada e sprays de higiene feminina), vestuário apertado e pouco ventilado, uso de anticoncepcionais (o uso de ACO de baixa dosagem tem sido questionado, uma vez que os estudos clássicos demonstraram aumento da infecção em usuárias de ACO de alta dose de estrogênio e não com os atualmente empregados de baixa dosagem), transmissão sexual, deficiência de ferro (ainda sem evidências), deficiência de zinco (os resultados de estudo não confirmaram tal hipótese, porém é sabido que o zinco não apenas exerce um grande impacto sobre diferentes funções imunes, mas também participa no crescimento e morfogênese da C. albicans)1, uso de tamoxifeno a longo prazo [Sobel,1996, relata três casos de CVV em mulheres pós-menopausadas, com idade entre 60-81 anos (média 71 anos), em uso de tamoxifeno diariamente por período de 1-7 anos (média 3,5 anos). Em todos os três casos, o diagnóstico foi facilmente estabelecido usando investigação convencional e a erradicação da candidíase foi possível sem interrupção do tamoxifeno].

lmunopatogênese

1) Teoria da reinfecção vaginal, que poderia ocorrer por meio da transmissão sexual ou de disseminação contígua do trato gastrointestinal (reservatório intestinal). Porém, as evidências em apoio a essa hipótese da reinfecção como causa da CVVR não resistiram ao teste do tempo5.

2) Teoria da vaginite recidivante, que poderia decorrer de:
Fatores pertinentes ao microrganismo – Acredita-se que a virulência do patógeno poderia aumentar por várias razões, entre elas: transição dimórfica (capacidade da C, albicans de passar de blastosporo para a forma de hifas), instabilidade genotípica ou fenotípica (C. albicans poderia modificar ou modular seus marcadores antigênicos tornando-se resistente à atividade imune), mudança fenotípica (variações genéticas transmutariam uma forma saprofítica em uma forma com maior virulência), secreção de hidrolases (proteinase aumentaria a aderência do microrganismo ao tecido do hospedeiro, facilitando a invasão da mucosa e aumentando a suscetibilidade à vaginite, como também poderia hidrolisar imunoglobulinas protetoras), proteínas de choque ao calor (estas proteínas seriam produzidas pela C, albicans e promoveriam uma imunidade cruzada localizada na vagina) e resistência a drogas (as concentrações inibitórias mínimas não mudaram com o tempo e C, albicans isolada de infecções recorrentes raramente é de fato resistente a agentes antimicóticos. Porém, Candida não-albicans mostra uma suscetibilidade reduzida a antimicóticos comumente usados)2.

Fatores não-imunológicos do hospedeiro: as alterações da microbiota bacteriana vaginal (que geralmente resulta do uso de antibióticos, porém a maioria destas mulheres sofre recorrências na ausência da administração de antibióticos). Além disso, a microbiota bacteriana de mulheres com CVVR idiopática não é diferente daquela observada em mulheres sem história de vaginite. Logo, não parece que esta tenha um papel significante à CVVR. Maior afinidade da Candida por células epiteliais da vagina (evidências atuais não apóiam tal hipótese) e alterações hormonais (principalmente as estrogênicas parecem influenciar a incidência de episódios agudos de vaginite por Candida. Existe uma incidência aumentada de vaginite entre mulheres grávidas, usuárias de ACO com alto teor de estrogênio, e aquelas sob terapia hormonal de reposição após a menopausa. Em contraste, mulheres no período anterior à menarca e posterior à menopausa raramente adquirem infecções vaginais fúngicas. Porém, a relação entre hormônios reprodutivos e imunidade vaginal local permanece desconhecida, e qualquer sugestão de que as variações destes hormônios em mulheres predispostas aumentam a suscetibilidade específica à candidíase vaginal é especulativa)2.

Fatores imunológicos do hospedeiro são o maior alvo de interesse e pesquisa na atualidade.

De forma diferente à das bactérias, cujo número é regulado tanto pelos mecanismos imune humoral e celular, a defesa imunológica contra C. albicans é primariamente, se não inteiramente, mediada por células. Muitas mulheres têm anticorpos contra Candida, mas estes não oferecem proteção. Além disso, mulheres com defeito na parte humoral do sistema imune específico não apresentam aumento na incidência de candidíase vaginal. Por outro lado, mulheres com defeito na imunidade mediada por células têm alta prevalência de vaginite por Candida2.

Evidências recentes indicam que a morfogênese da C. albicans poderia também estar sob regulação do sistema imune: PGE2, um produto dos macrófagos, mostrou estimular a formação de hifas a partir de esporos de C. albicans enquanto o interferon gama (IFN-gama), um produto dos linfócitos T-helper ativados, tem mostrado inibir a formação de hifas a partir de esporos de C. albicans, mesmo na presença de PGE2.

Assim, sob condições de imunossupressão dominante por PGE2, a habilidade de macrófagos e linfócitos T de inibir o crescimento de Can- didas é limitada, e esporos podem germinar e invadir o epitélio vaginal, iniciando uma infec- ção clínica. Contudo, quando a imunidade ce- lular torna-se ativa, aumentando os níveis lo- cais de IFN-gama, a transição de esporo para hifa é inibida e os microrganismos permanecem em baixo número na forma de esporo17.

A ß-endorfina é um neuropeptídeo produzido pela porção anterior da hipófise, especial, mente sob condições de estresse e exercício. Evidências recentes sugerem que a ß-endorfina também pode funcionar como um imunomodulador. Tanto os linfócitos T como os macrófagos têm receptores de membrana para )-endorfina. A ligação da J-endorfina a macrófagos induz a produção de PGE2 e inibe a síntese de IFN-gama. Assim, desde que a vaginite por Candida foi relacionada ao estresse e descobriu-se que a ß-endorfina induz a produção de PGE2, o efeito direto da ß-endorfina sobre a germinação de C. albicans foi determinado17.

Devido à incidência de vaginite por Candida ser mais comum na fase lútea, justamente antes da menstruação, foi examinada a resposta imune celular à Candida durante cada semana do ciclo menstrual e a habilidade em cada fase de se induzir a germinação de esporos de Candida. Estudos mostraram que, durante a fase lútea, os níveis de progesterona (25 ng/ml) inibiam a proliferação de linfócitos Candida-induzidas em mais de 50% das mulheres observadas, quando comparadas com mulheres com níveis de progesterona mais baixos (o,15 ng/ml) e que mantinham a proliferação de linfócitos. Os níveis de estrogênio não promoveram inibição na proliferação de linfócitos Candida-induzidas nem na fase lútea nem na fase proliferativa do ciclo menstrual. Assim, mulheres com elevados níveis de progesterona, nas quais os macrófagos apresentem alta sensibilidade à imunossupressão induzida por este hormônio, podem ter maior suscetibilidade à CVVR17.

A CVVR foi também associada a uma resposta alérgica vaginal. Estudos relatam a presença de anticorpos IgE apenas na secreção vaginal de mulheres com CVVR, mas não foram encontrados no plasma destas pacientes, o que sugere que a respota de hipersensibilidade imediata localiza-se na vagina. Fluidos vaginais de algumas destas mulheres também mostravam anticorpos IgE reativo com o fluido seminal de seus maridos ou com seus espermicidas contraceptivos. De modo interessante, PGE2 foi identificada no fluido vaginal apenas de mulheres com CVVR que apresentavam anticorpos IgE em seus fluidos vaginais. Estas informações sugerem que a resposta alérgica pode ser manifestada na vagina e que a produção de PGE2 em conseqüência a esta resposta poderia inibir transitoriamente a imunidade local mediada por células, permitindo a proliferação e diferenciação de algumas C. albicans que já existissem na vagina de forma comensal, o que aumentaria significativamente a suscetibilidade a uma infecção clínica. Uma resposta alérgica, na vagina, a qualquer alérgeno, e não somente a C. albicans, poderia aumentar a suscetibilidade à CVVR. Mulheres com hipersensibilidade imediata a medicações, alérgenos ambientais ou microrganismos e seus produtos poderiam também apresentar elevado risco para CVY como conseqüência ao aumento da produção de PGE217.

Concluiu-se, portanto, que Candida sp. pode induzir sintomas por hipersensibilidade ou reação alérgica, particularmente em mulheres com CVVR idiopática. Assim, Sobel (1996) explica os diversos quadros clínicos da CVY.

A resposta alérgica vaginal, resultando em vaginite recorrente, pode também ser verificada em mulheres não-alérgicas. Se seus parceiros têm uma resposta alérgica, e se o alérgeno específico e seu anticorpo IgE correspondente estão presentes no seu sêmen, então uma IgE pode ligar-se a mastócitos e basófilos em seu trato genital após o coito, e se o alérgeno se liga a esta IgE uma resposta alérgica poderá ser desencadeada. O uso de condom durante o coito finalizaria as recorrências da CVV. Suspeita-se que esse mecanismo poderia estar operando em muitas mulheres com CVVR relacionada com o coito e parceiro específico17.

O exame miscrocópico a fresco tem baixa sensibilidade: 50% das pacientes com candidíase vaginal sintomática e cultura positiva irão apresentar exames a fresco negativos. Embora culturas vaginais para Candida de rotina não sejam necessárias, estas devem ser solicitadas quando exames a fresco não identificarem o microrganismo. O exame de Papanicolaou não é fidedigno como teste diagnóstico; este é positivo em aproximadamente 25% dos casos. O exame a fresco positivo relaciona-se a concentrações relativamente altas do fungo nas secreções vaginais, como confirmado pelas culturas vaginais quantitativas. Não há teste sorológico fidedigno para o diagnóstico de candidose vaginal sintomática.

Tratamento da Candidíase Vulvovaginal Não-recorrente

Medidas gerais – Mudança de hábitos e correção, quando possível, dos fatores predisponentes1.

Tratamento medicamentoso – O tratamento do parceiro num primeiro episódio de CVVR é ainda controverso. Assim, visando à redução dos insucessos terapêuticos e de recidivas, há quem opte, como primeira opção, pelo tratamento do casal1.

Por muitos anos o tratamento da candidíase vaginal era quase que exclusivamente realizado por agentes tópicos. A nistatina (poliênicos) creme ou supositório vaginal tem sido usada há quase três décadas. A média da taxa de cura micológica é de aproximadamente 75- 80%1.

Vários derivados imidazólicos alcançaram taxa de cura maior do que os poliênicos (85- 90%), porém sem grandes diferenças significativas. Embora muitos estudos tenham realizado comparações entre a eficácia clínica dos vários azoles, existe apenas pequena evidência da superioridade de um agente azole sobre os outros1.

Tem havido uma grande tendência ao uso de terapêuticas por curtos intervalos de tempo com doses de antifúngicos progressivamente maiores, culminando em regimes terapêuticos de dose única. Em vários ensaios clínicos, ambos os regimes de curto período ou dose única dos muitos agentes antifúngicos azoles mostraram-se eficazes. Parece razoável usar terapia em dose única somente naquelas pacientes com episódios infreqüentes e com severidade apenas de pequena a moderada intensidade1.

Porém, alguns autores acreditam que a via tó- pica de administração é inconveniente e a ade- rência ao tratamento nem sempre é satisfatória. A elevada incidência de recorrência após o tra- tamento tópico, com taxa em torno dos 30% (Frega et ai., 1994), também evidencia dificulda- de na abordagem terapêutica através dessa via de administração. Assim sendo, para estes au- tores ficaria reservado ao tratamento tópico um papel secundário pela sua baixa eficácia e tolerabilidadel.

O tratamento de gestantes com candidíase vulvovaginal é mais difícil devido a resposta clínica ser mais lenta e as recorrências serem mais freqüentes. Em geral, a maioria dos agentes tópicos é eficaz, principalmente quando prescritos por longos períodos de uma a duas semanas. Contudo, dose única com 500 mg de clotrimazol também tem mostrado ser eficaz em gestantes. Embora a absorção sistêmica do antifúngico tópico seja mínima, o potencial de risco ao desenvolvimento do feto durante o 1º trimestre deve ser avaliado em relação ao benefício materno1.

Nenhum dos agentes antifúngicos orais sistêmicos tem aprovação da Food and Drug Administration nos EUA para uso específico na candidíase vulvovaginal. Contudo, cetoconazol (400 mg diários por cinco dias), itraconazoÍ (200 mg diários por três dias ou 400 mg por um dia) e fluconazol li 50 mg por um dia) têm mostrado elevada eficácia. Os resultados clínicos são pelo menos tão bons quanto, se não minimamente superiores, ao tratamento convencional tópico. vários estudos indicam que muitas mulheres preferem a terapia oral, apesar de ser mais custosal.

As diversas formas de terapia com os antifúngicos orais devem ser avaliadas quanto aos possíveis efeitos colaterais e toxicidade. O tratamento com cetoconazol pode causar sintomas gastrointestinais (10%) e raramente anafilaxia; o maior risco porém é a hepatotoxicidade, que pode ocorrer em aproximadamente em uma para cada 10.000-15.000 mulheres tratadas. Estes efeitos, porém, são menos freqüentes com itraconazol e fluconazol.

O uso da corticoterapia tópica aplicada separadamente na vulva oferece um alívio mais rápido dos sintomas. Todavia, muitas pacientes não necessitam desta terapêutica e não podemos esquecer que o uso abusivo de esteróides pode trazer efeitos colaterais1.

Tratamento da Candidíase Vulvovaginal Recorrente

O primeiro passo deve ser a confimação diagnóstica da CVVR. É necessário identificar e erradicar, quando possível, os fatores predisponentes. Na maiora das mulheres com CVV recorrente ou crónica não identificamos qualquer doença de base ou fator predisponente. A realização de testes anti-HIV em pacientes com CVVR deve ser considerada.

Embora alguns autores preconizem o trata- mento do parceiro, os estudos publicados até o momento não justificam esta conduta1.

Outro aspecto ainda controverso é a chamada “profilaxia”, que pode ser feita com cetoconazol (100 mg/dia/6 meses), fluconazol (150 mg/mês/6 meses) ou clotrimazol (500 mg supositório/mês/6 meses). Todos os esquemas se mostram eficazes, mas após a interrupção as recidivas voltam a acontecer1.

Se a terapia de primeira escolha com azoles tópico ou oral não controlou a vaginite causada por C. glabrata e C. cerevisiae, relatos recentes indicam que ácido bórico 600 mg intravaginal duas vezes ao dia tem sucesso freqüentemente1.

Para mulheres que fazem uso de antibióticos, identificados como fatores predisponentes, pode ser recomendada a administração de agentes antimicóticos tópicos simultaneamente ao uso dos antibióticos1.

Discussão

Algumas mulheres com CVVR parecem ter uma desordem de base na imunorregulação precipitada através de uma resposta alérgica vaginal localizada. Suas infecções vaginais com C. albicans são uma conseqüência sencundária a esta desordem. Assim, tratamento com medicações antifúngicas pode melhorar a infecção e aliviar os sintomas, porém, devido às condições de base, as mulheres poderão permanecer altamente suscetíveis a infecções futuras.

Assim, um dos primeiros passos para aliviar o ciclo de recorrências é reconhecer quais pacientes têm uma resposta alérgica vaginal. A vaginite alérgica relacionada ao coito é facilmente reconhecida se o uso de condom prevenir o aparecimento de novos sintomas. Em outros casos, a análise da secreção vaginal para PGE2 e/ou IgE específica poderia contribuir para o diagnóstico de uma reação alérgica vaginal. Infelizmente, estes testes ainda não estão dispo, níveis17.

Como já discutido, a CVVR poderia ser reduzida se o reservatório de microrganismos comensais pudesse ser controlado ou eliminado completamente, o que é tentado através da administração de antifúngicos a longo prazo. Infelizmente, porém, a taxa de episódios pré-tratamento retorna após interrupção da medicação.

A normalização da resposta imunológica em mulheres com vaginite alérgica permanece como uma área de investigação ainda em estágios iniciais. Num ensaio não-controlado da administração oral de inibidores de protaglandinas, ibuprofeno aliviou os sintomas e reduziu a recorrência da CVV em apenas 10% dos casos. A dose-efeito variou muito entre as pacientes individualmente. Recentemente, tratamento com anti-histamínicos orais parece ser mais eficaz do que ibuprofeno oral. Administração local vaginal de cromalin sódico, um estabilizador de membrana dos mastócitos, também promoveu melhoras dos sintomas de algumas destas pacientes. Trabalhos clínicos controlados destas medicações poderiam ser úteis17.

Um tratamento alternativo é o uso de hipossensibilização com antígenos viáveis comercialmente. Existem dois relatos nos quais as ten, tativas de dessensibilizar reações de hipersensibilidade imediata em mulheres com CVVR, através da administração subcutânea de doses crescentes de antígenos Candida em extrato de levedura durante o curso de um ano, resultaram em menores episódios de recorrência quando comparados com o ano anterior1.

Autores brasileiros relatam que a CVVR está freqüentemente associada a rinite alérgica ou história familiar de alergia e que responde bem a imunoterapia com candidina (é um antígeno da Candida). Em um estudo realizado pelo serviço de imunologia do Hospital dos Servidores, a grande maioria das pacientes com CVVR (78%) era portadora de atopia, o que fortalece a idéia de que o que existe é uma hipersensibilidade para o patógeno em questão e não um problema de imunodeficiência. Neste estudo, a imunoterapia dessensibilizante foi eficaz na maioria das pacientes (70%), sendo que, em 90 casos, 63 mulheres apresentaram melhora em três meses, 40 melhoraram em seis meses, cinco em 12 meses e apenas 27 não obtiveram melhora.

Recentemente, se tem alegado que a ingestão de iogurte contendo Lactobacillus acidophillus reduz a colonização vaginal e a vaginite por Candida em mulheres com CVVR. Infelizmente, o número de mulheres estudadas foi pequeno e os métodos questionáveis; embora este tipo de profilaxia seja recomendado, outros estudos confirmatórios são essenciais1.

Foi lançado atualmente no mercado o IMIQUIMOD, que teria ação de elevar os níveis de interferon endógeno, porém tal tratamento é bastante custoso e ainda está em estudo. Outra possibilidade, porém de baixo custo e ainda em estudo, seria a administração de vitamina C e ácido fólico, que teria uma ação interferon-like. Outro medicamento também já no mercado é o Timosan, que promete agir como um imunomodulador de origem natural, não-humana, com especial ação sobre a imunidade celular e humoral deficitária. O Timosan é obtido a partir do timo de vitela, glândula responsável pelo amadurecimento do sistema linfóide, principalmente na maturação e diferenciação dos linfócitos. Porém, apesar de estar sendo usado por um número razoável de profissionais, esta medicação não tem nenhuma comprovação científica de suas propriedades.

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