Autoria: David de Almeida Polidoro
CICLO CELULAR
Sabemos que a reprodução é uma propriedade fundamental das células. As células se reproduzem através da duplicação de seus conteúdos e posterior divisão em duas células filhas, este processo é a garantia de uma sucessão contínua de células identicamente dotadas.
Em organismos unicelulares, existe uma pressão seletiva para que cada célula cresça e se divida o mais rápido possível, porque a reprodução celular é responsável pelo aumento do número de indivíduos. Nos organismos multicelulares, a produção de novas células através da duplicação permite a divisão do trabalho, no qual grupos de células tornam-se especializados em determinada função. Essa multiplicação celular porém, tem que ser regulada porque a formação de novas células tem que compensar a perda de células pelos tecidos adultos. Um indivíduo adulto possui 10 x1013 , todas derivadas de uma única célula, o óvulo fecundado. Mesmo em um organismo adulto, a multiplicação celular é um processo contínuo. O homem possui 2,5×1013 eritrócitos, cujo tempo de vida médio e de 107 segundos ( 120 dias ) para manter esses níveis constantes são necessárias 2, 5 milhões de novas células pôr segundo. Apesar de inúmeras variações existentes, os diferentes tipos celulares apresentam um nível de divisão tal que é ótimo para o organismo como um todo, porque o que interessa é a sobrevivência do organismo como um todo e não de uma célula individual. Como resultado as células de um organismo dividem -se em níveis diferentes. Algumas, como os neurônios nunca se dividem. Outras, como as epiteliais, dividem-se rápida e continuamente.
CICLO CELULAR OU CICLO DE DIVISÃO CELULAR
O ciclo celular compreende os processos que ocorrem desde a formação de uma célula até sua própria divisão em duas células filhas. A principal característica é sua natureza cíclica. O estudo clássico da divisão celular estabelece duas etapas no ciclo celular; de um lado aquela em que a célula se divide originando duas células descendentes e que é caracterizada pela divisão do núcleo (mitose ) e a divisão do citoplasma (citocinese). A etapa seguinte, em que a célula não apresenta mudanças morfológicas, é compreendida no espaço entre duas divisões celulares sucessivas e foi denominada de intérfase.
Pôr muito tempo os citologistas preocuparam-se com o período de divisão, e a interfase era considerada como uma fase de repouso. Mais tarde observou-se, no entanto, que a interfase era uma fase de atividade biossintetica intensa, durante a qual a célula duplica seu DNA e dobra de tamanho. O estudo do ciclo celular sofreu uma revolução nos últimos anos. No passado o ciclo era monitorado através de M.O e o foco de atenção era a segregação dos cromossomos que é a parte microscopicamente visível.
Técnicas especiais de estudo como a raudiautografia permitiram demostrar que a duplicação do DNA ocorre em determinado período da interfase o que permitiu a divisão da interfase em 3 estágios sucessivos, G1, S e G2, o que compreende em geral cerca de 90% do tempo do ciclo celular.
Onde G1 compreende o tempo decorrido entre o final da mitose e inicio da síntese. O período S corresponde ao período de duplicação do DNA e o período G2, o período entre o final da síntese e o inicio da mitose.
Período G1: Este período se caracteriza por uma intensa síntese de RNA e proteínas, ocorrendo um marcante aumento do citoplasma da célula – filha recém formada. É nesta fase que se refaz o citoplasma, dividido durante a mitose.
No período G1 a cromatina esta esticada e não distinguível como cromossomos individualizados ao MO. Este é o estágio mais variável em termos de tempo. Pode durar horas, meses ou anos. Nos tecidos de rápida renovação, cujas células estão constantemente em divisão, o período G1 é curto; como exemplo temos o epitélio que reveste o intestino delgado, que se renova a cada 3 dias. Outro tecido com proliferação intensa é a medula óssea, onde se formam hemácias e certos glóbulos brancos do sangue. Todos estes tecidos são extremamente sensíveis aos tratamentos que afetam a replicação do DNA (drogas e radiações ), razão pela qual são os primeiros a lesados nos tratamentos pela quimioterapia do câncer ou na radioterapia em geral. Outros tecidos não manifestam tão rapidamente lesões por apresentarem proliferação mais lenta, tal como ocorre na epiderme ( 20 dias ) e no testículo (64 dias ).
Tecidos cujas células se reproduzem muito raramente, como a fibra muscular, ou que nunca se dividem, como os neurônios do tecido nervoso, o ciclo celular esta interrompido em G1 em um ponto específico denominado G0.
PERÍODO S: Este é o período de síntese. Inicialmente a célula aumenta a quantidade de DNA polimerase e RNA e duplica seu DNA. As duas cadeias que constituem a dupla hélice separam-se e cada nucleotídeo serve de molde para a síntese de uma nova molécula de DNA devido a polimerização de desoxinucleotídeos sobre o molde da cadeia inicial, graças a atividade da DNA polimerase. Esta duplicação obedece o pareamento de bases onde A pareia com T e C com G e como resultado teremos uma molécula filha que é a replica da molécula original. A célula agora possui o dobro de quantidade de DNA.
O estudo das alterações provocadas no DNA por radiações ultravioletas ou raio X, demonstrou que nem sempre o efeito dessas radiações era letal. A analise deste fenômeno levou ao conhecimento de vários tipos de mecanismos de reparação do DNA das células. Nas células normais as alterações produzidas por radiações são reparadas antes de terem tempo de se transmitirem as células – filhas. Este sistema possui grande importância na seleção evolutiva das espécies, pois teriam uma condição essencial para o desenvolvimento de organismos com quantidades cada vez maiores de DNA e com maior número de células.
PERÍODO G2: O período G2 representa um tempo adicional para o crescimento celular, de maneira que a célula possa assegurar uma completa replicação do DNA antes da mitose. Neste período ocorre uma discreta síntese de RNA e proteínas essenciais para o inicio da mitose. É considerado o segundo período de crescimento. Apesar desta divisão nos períodos de crescimento, atualmente sabe-se que ele é um processo continuo, sendo interrompido apenas brevemente no período de mitose.
A célula agora esta preparada para a mitose, que é a fase final e microscopicamente visível do ciclo celular.
CONTROLE DO CICLO CELULAR
O ciclo celular é regulado pela interação de proteínas. Essas proteínas compõem o Sistema de Controle que conduz e coordena o desenvolvimento do ciclo celular. Essas proteínas surgiram a bilhões de anos e tem sido conservadas e transferidas de célula para célula ao longo da evolução
O ciclo celular em organismos multicelulares, é controlado por proteínas altamente específicas, denominadas de fatores de crescimento. Os fatores de crescimento regulam a proliferação celular através de uma rede complexa de cascatas bioquímicas que por sua vez regulam a transcrição gênica e a montagem e desmontagem de um sistema de controle. São conhecidas cerca de 50 proteínas que atuam como fatores de crescimento, liberados por várias tipos celulares. Para cada tipo de fator de crescimento, há um receptor específico, os quais algumas células expressam na sua superfície e outras não.
Os fatores de crescimento podem ser divididos em duas grandes classes: 1) Os fatores de crescimento de ampla especificidade, que afetam muitas classes de células, como por exemplo o PDGF ( fator de crescimento derivado das plaquetas) e o EGF ( fator de crescimento epidérmico ). A segunda classe de fatores de crescimento são os Estreita especificidade, que afetam células específicas.
A proliferação celular depende, de uma combinação específica de fatores de crescimento. Alguns FC estão presentes na circulação, porém a maioria dos FC é originada das células da vizinhança da célula afetada e agem como mediadores locais. Os FC além de serem responsáveis pela regulação do crescimento e da divisão celular estão também envolvidos em outras funções como: sobrevivência, diferenciação e migração celular.
FATORES DE CRESCIMENTO E CONTROLE DO CICLO CELULAR
Os fatores de crescimento liberados ligam-se a receptores de membrana das células alvo. A formação do complexo receptor – ligante, dispara a produção de moléculas de sinalização intracelular. Essas moléculas são responsáveis pela ativação de uma cascata de fosforilação intracelular, que induz a expressão de genes.
O produto da expressão destes genes são os componentes essenciais do Sistema de Controle do Ciclo celular, que é composto pricipalmente por duas famílias de proteínas:
1. CdK ( cyclin – dependent protein Kinase ) que induz a continuidade do processo através da fosforilação de proteinas selecionadas
2. Cyclins que são proteínas especializadas na ativação de proteínas. Essas proteínas se ligam a CdK e controlam a fosforilação de proteínas alvo. São reconhecidas duas familias de Cyclins: Cyclins G1 e Cyclins G2
O ciclo de montagem, ativação e desmontagem do complexo cyclin-CdK são os eventos bases que dirigem o ciclo celular.O ciclo é regulado para parar em pontos específicos. Esses pontos permitem que o sistema de controle sofra influência do meio. Nesses pontos de parada são realizados check up. São reconhecidos dois pontos de Check point:
– Em G1 – antes da célula entrar na fase S do ciclo
– Em G2 antes da célula entrar em mitose. Nestes pontos são checados as condições do meio extracelular e da própria célula.
O controle do ciclo nesses pontos é realizado por duas familias de proteinas:
No período G1 ocorre a montagem do complexo Cyclin-CdK que fosforiliza proteínas especificas induzindo a célula a entrar no período S. O complexo se desfaz com a desintegração da cyclin. No período G2 as cyclins mitóticas ligam-se a proteínas CdK formando um complexo denominado de MPF (M.phase Promiting Factor ) que é ativado por enzimas e desencadeiam eventos que levam a célula a entrar em mitose. O complexo é desfeito pela degradação da cyclin mitótica quando a célula esta entre a metáfase e anáfase induzindo a célula a sair da mitose. Assim cada passo da ativação ou desativação marca uma transição no ciclo celular. Essa transição por sua vez iniciam reações que servem de gatilhos para a continuidade do processo.
Existem duas preposições para explicar a atuação do sistema de controle:
Cada bloco indica um processo essencial no ciclo ( Replicação do DNA, síntese de proteínas, formação do fuso..)
Na hipótese A. cada processo ativa o processo seguinte, num efeito dominó. A hipótese B ajusta-se melhor ao ciclo celular onde os sistemas de controle do ciclo ativam a continuidade do processo.