SÍNDROME DE RETT
A Síndrome de Rett (SR) é uma desordem do desenvolvimento cerebral caracterizada por deteriorização neuromotora com origem genética. A doença foi descrita primeiramente em 1966, por Andréas Rett, um pediatra austríaco que identificou a condição a partir da observação de 22 meninas que apresentavam uma desordem neurológica progressiva, com atraso do desenvolvimento psicomotor (DPM), ataxia, estereotipias das mãos e convulsões. Entretanto a SR só foi realmente divulgada após a publicação do trabalho de Hagberg e cols. em 1983, com uma revisão de literatura. A primeira publicação realizada no Brasil foi feita por Rosemberg, em 1987, com a descrição de cinco casos.
Até 1997 acreditava-se que a SR era ligada ao cromossomo X dominante e acometia exclusivamente crianças do sexo feminino, sendo letal para o sexo masculino. Porém, no ano seguinte, foi relatado o caso de um menino com dois anos e nove meses de idade, que possuía um fenótipo da SR clássica associada à síndrome de Klinefelter. Hoje, sabe-se que isso se deve ao fato de haver inúmeras mutações no gene da SR, o que possibilita que o sexo masculino desenvolva a doença quando associada a outras encefalopatias graves ou a síndrome de Klinefelter ou ainda, a irmãos de meninas afetadas que nasceram com prejuízos neurológicos graves tendo geralmente morte precoce.
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Seu diagnóstico era fundamentado somente em critérios clínicos. A partir de 1999, a identificação da mutação no gene MECP2 (methyl-CpG-binding protein 2) em uma grande proporção de pacientes com diagnóstico clínico de SR confirmou sua base genética. A prevalência da Síndrome de Rett é estimada entre 1:10.000 e 1:15.000.
Hoje se sabe que alguns meninos portadores da SR podem apresentar um quadro encefalopático totalmente diferente do quadro clínico clássico da SR no sexo feminino. Apesar das diferenças, a doença evolui em fases que são divididas em quatro estágios clínicos segundo os critérios de Hagberg e Witt-Engerstrom. A evolução em estágios e o tempo de duração de cada estágio, não têm um padrão regular em todas as crianças. O primeiro estágio denominado estagnação precoce, inicia-se entre seis e dezoito meses e dura alguns meses. Este estágio é caracterizado pela desaceleração do crescimento do perímetro cefálico, estagnação do desenvolvimento, ou seja, atraso ou a não aquisição de novas etapas do desenvolvimento motor, desinteresse por atividades infantis, hipotonia, tremor em mãos e perda de habilidade de comunicação. Entre um e três anos de idade instala-se o segundo estágio denominado rapidamente destrutivo, que pode ter duração de semanas ou meses. Nesta etapa observa-se um comportamento tipo autista, uma clara regressão psicomotora, choro imotivado, irritabilidade, perda de fala adquirida, distúrbios de sono e movimentos de mãos esteriotipados, esta fase também é caracterizada por irregularidade respiratória como apnéia e hiperventilação e surgimento de crises convulsivas.
O estágio subseqüente é chamado pseudo-estacionário e ocorre entre os dois e dez anos de idade e caracteriza-se pela melhora de alguns sinais e sintomas, principalmente no que diz respeito a traços autistas, ou seja, as crianças podem voltar a fazer contatos. Entretanto a habilidade intelectual é severamente afetada. Do ponto de vista motor os distúrbios são evidentes, como a presença de ataxia e apraxia, espasticidade, escoliose e bruxismo. Nesta fase também ocorrem com freqüência perda de fôlego, aerofagia e expulsão forçada de ar e saliva. O quarto estágio chamado deteriorização motora tardia se inicia por volta dos dez anos e é quando ocorre uma lenta progressão dos déficits motores, por episódio de escoliose e desvio cognitivo grave. Neste período nota-se coreo-atetose, distonia e o aparecimento de sinais e sintomas decorrentes de lesão do neurônio motor periférico. A epilepsia nesta fase torna-se menos importante e os pacientes que são capazes de caminhar independentemente apresentarão piora na marcha e na maioria das vezes necessitarão de cadeira de rodas.
Diagnóstico
Para se confirmar o diagnóstico da SR, é necessário se considerar condições como as patologias fixas, com paralisia cerebral e outras encefalopatias fixas; síndrome de Angelman; autismo infantil; e várias doenças metabólicas. Exames mostram reduções significativas no lobo frontal, no núcleo caudado e no mesencéfalo desses pacientes e existem algumas comprovações de que poderia haver uma falha pós-natal no desenvolvimento sináptico.
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Fisioterapia na Síndrome de Rett
O trabalho do fisioterapeuta em pacientes com síndrome de Rett é tratar o quadro que vai se estabelecendo no decorrer do desenvolvimento desse distúrbio, dando importância também a sua história natural e as suas características. Por ser uma doença progressiva, as metas objetivadas para esses pacientes, são preparar para uma função, manter as já existentes e aprimorar suas qualidades. Dessa forma, proporcionar os dispositivos auxiliares apropriados para sentar e para ter mobilidade, assim como a supervisão e a intervenção imediata na escoliose – característica comum nessa síndrome – são aspectos essenciais do tratamento. A prevenção é feita, visando retardar as deformidades e manter a função ideal. Esse trabalho pode se tornar difícil muitas vezes, devido à série mutante de anormalidades do neurodesenvolvimento, combinadas com os períodos de mau humor e agitação do paciente.
Os objetivos terapêuticos mediante as alterações comumente encontradas em portadores da SR são: normalizar o tônus muscular espástico; alongar a musculatura encurtada; fortalecer a musculatura debilitada; prevenir deformidades; retardar a progressão da escoliose; estimular funcionalidade das mãos; reeducar ou estimular a marcha; estimular e direcionar as fases do desenvolvimento normal.
A cinesioterapia é um dos métodos fisioterapêuticos utilizados para a redução do tônus muscular espástico e para a manutenção da amplitude de movimento através do alongamento músculo-tendinoso que deve ser feito de forma lenta e diária. A cinesioterapia também é usada para o tratamento da escoliose. A cinesioterapia ativa contribui para fortalecimento da musculatura debilitada. Esses exercícios devem ser realizados de maneira lenta para não desencadear respostas reflexas exacerbadas e indesejáveis. Além disso, deve-se realizar a estabilização das articulações adjacentes à que está sendo trabalhada, impedindo assim, o aparecimento de movimentos associados.
Para evitar o aparecimento das deformidades o fisioterapeuta pode contar com o auxilio das órteses, promovendo o alinhamento dos segmentos. O alongamento da musculatura também contribui para impedir as deformidades. A aplicação de calor e frio durante períodos prolongados e massagens rítmicas profundas aplicando pressão sobre as inserções musculares também ajudam na diminuição da espasticidade.
A hidroterapia também é um procedimento fisioterapêutico que ajuda no tratamento da escoliose através de técnicas de alongamento muscular e realizando exercícios de desequilíbrio dentro da água, que ainda contribuem para a melhora do controle de tronco e fortalecimento de abdominais e paravertebrais. A flutuação auxilia na deambulação, e essa possibilidade de deambular é uma motivação para alguns pacientes. Além disso, a hidroterapia fornece apoio, facilitando o alongamento dos grupos musculares e ajuda a conseguir movimentos do tronco; o aquecimento da água produz efeito relaxante.
A hipoterapia é mais uma técnica que ajuda no tratamento da espasticidade. Esta terapia é realizada montando a cavalo, e ajuda ao paciente a obter além da melhora do tônus muscular o ganho de amplitude de movimentos entre outros benefícios sociais e psicológicos.
CÉLULAS-TRONCO ENSINANDO A TRATAR DOENÇA DE RETT
Recentemente relatei uma pesquisa desenvolvida pela doutora Maria Rita Passos-Bueno, do Centro do Genoma Humano, mostrando como células-tronco obtidas da polpa dentária de crianças com lábio leporino e palato fendido ajudavam a desvendar os mecanismos responsáveis pelo aparecimento dessa malformação congênita. Agora uma nova pesquisa realizada pela doutora Maria Carolina Marchetto e doutor Alysson Muotri, dois cientistas brasileiros, permite um salto importante. A partir de células de pele (fibroblastos) obtidos de meninas com síndrome de Rett – uma doença genética neurológica progressiva – esses cientistas conseguiram gerar neurônios, descobrir o que havia de errado neles e propor estratégias para corrigir o defeito genético. O trabalho que foi publicado na revista CELL é um exemplo de como, além da terapia celular, as células-tronco podem contribuir para descobrir mecanismos que causam doenças e indicar novos caminhos para tratá-las. Para falar mais sobre conversei com o doutor Alysson Muotri que foi o coordenador dessa pesquisa e que atualmente está na Universidade da California.
Doutor Alysson, você poderia explicar o que é a síndrome de Rett e por que ela só afeta quase que exclusivamente meninas?
A síndrome de Rett é uma doença causada por alterações no gene chamado MeCP2, cuja função ainda não é bem estabelecida. Esse gene se localiza no cromossomo X, e é importante para estágios iniciais do desenvolvimento humano. Dessa forma, meninos (XY) que possuem apenas uma cópia do gene, têm menos chances de sobreviver caso aconteçam alterações no MeCP2. Meninas (XX) por outro lado, possuem duas cópias do gene, sobrevivendo melhor durante o desenvolvimento, pois a outra compensa até certo ponto. Existem alguns raros meninos com Rett que conseguem sobreviver, mas neles o quadro clínico é bem mais dramático do que nas meninas.
Já ouvi mais de uma pessoa dizendo que vocês haviam descoberto a cura para o autismo. Qual é a diferença entre a síndrome de Rett e autismo?
A síndrome de Rett faz parte do que chamamos de doenças do espectro autista. Essas doenças têm em comum os comportamentos repetitivos e dificuldade na socialização. Como o próprio nome diz, o “espectro” ou leque de doenças, sugere que existam casos mais amenos e outros mais severos. A síndrome de Rett está no extremo mais severo do espectro autista, pois além dos problemas comportamentais, as crianças também apresentam dificuldades motoras progressivas. Além disso, o gene responsável por essa síndrome já é bem conhecido.
Para estudar o que causa a síndrome de Rett vocês precisaram diferenciar células retiradas da pele em neurônios. Como vocês fizeram isso?
Meu grande sonho é poder estudar o desenvolvimento neural de pacientes com doenças psiquiátricas no laboratório. Até então tínhamos duas opções: modelos animais ou tecidos cerebrais doados após o falecimento do paciente. No primeiro caso, os modelos animais são limitados. Apesar de serem ótimos para pesquisar alterações motoras da doença, o comportamento social e cognitivo é difícil de ser estudado. Na segunda alternativa, os tecidos postmortem chegam aos laboratórios em condições precárias. Além disso, os efeitos e danos causados pela doença já aconteceram. Fica difícil então determinar quais foram os eventos iniciais que originaram o processo patológico.
Cerca de quatro anos atrás, o grupo japonês liderado pelo pesquisador Shinya Yamanaka surpreendeu o mundo ao demonstrar que células já especializadas de um indivíduo adulto, como células da pele, poderiam ser induzidas para um estágio primordial, comportando-se como células-tronco embrionárias. Essas células primordiais teriam a capacidade de formar outras células do indivíduo, como células do cérebro, por exemplo. Apesar do óbvio potencial de uso dessa tecnologia na medicina regenerativa, meu grupo e outros imediatamente visualizaram o uso para a modelagem de doenças neurológicas.
A reprogramação de células da pele foi feita pela expressão forçada de genes envolvidos na manutenção de células-tronco embrionárias humanas. Dessa forma, células da pele ‘pegam no tranco’ e passam a se comportar como células pluripotentes, tendo a capacidade de se especializar em outras células de outros tecidos.
O que vocês encontraram de diferente nos neurônios desses pacientes em comparação aos neurônios normais?
A característica mais fácil de se reconhecer foi o tamanho reduzido do núcleo das células neuronais dos pacientes em relação aos controles. Elas são 10% menores. Pode não parecer muito, mas células são tridimensionais, então a diferença levada ao cubo acaba sendo bem significativa. Essa simples observação já fornece uma explicação interessante do porque os pacientes com Rett apresentam uma redução do tamanho do cérebro, independente de degeneração neuronal.
Também observamos que os neurônios dos pacientes possuem uma menor arborização e uma redução no número de sinapses. As sinapses são estruturas pelas quais os neurônios se comunicam entre si. Isso sugere que as redes nervosas estariam defeituosas também. Confirmamos isso por métodos independentes.
O passo final foi investigar se as alterações eram permanentes ou não. Testamos algumas drogas na esperança de reverter essas características. Em duas ocasiões, encontramos compostos que foram capazes de deixar os neurônios doentes semelhantes ao grupo controle. Isso é fenomenal, pois indica uma potencial janela de aplicações terapêuticas.
Qual é a dificuldade em repetir essa estratégia em doenças que só se manifestam em idades mais avançadas, por exemplo a doença de Alzheimer ou a esclerose lateral amiotrófica (ELA), uma doença que tem sido objeto de muitas pesquisas aqui no Centro do Genoma Humano?
As deficiências nos neurônios de pacientes cujas doenças só se manifestem em estágios avançados podem ser causadas por fatores cumulativos. Isso indica que pode levar anos até que os neurônios apresentem alguma alteração. Como não conseguimos manter os neurônios no laboratório por muito tempo, isso acaba sendo um fator limitante na pesquisa. Uma alternativa seria tentar o uso de agentes que acelerassem o processo de envelhecimento neuronal, o que poderia eventualmente revelar possíveis características da doença nessas células.
Pesquisas com células-tronco no Brasil
Um dos itens da 184a Reunião Ordinária do Conselho Nacional de Saúde, realizada no dia 17 de Abril de 2008, foi o debate sobre as pesquisas com células-tronco embrionárias e talvez este tenha sido um importante avanço no julgamento sobre estas pesquisas junto ao Supremo Tribunal Federal (STF). Em 2005 foi sancionada a Lei Nacional de Biossegurança, que prevê o uso de embriões excedentes armazenados há mais de três anos (como produto da fertilização in vitro) como objeto de estudo nas pesquisas sobre células-tronco embrionárias para fins terapêuticos. Embora contendo várias lacunas, a Lei de Biossegurança foi um grande passo rumo ao avanço das pesquisas com células-tronco embrionárias no Brasil.
Diversos estudos nacionais com células-tronco adultas têm sido conduzidos com sucesso e alguns são considerados exemplos internacionais da utilização desta técnica no tratamento de diversas doenças. Diante deste sucesso, o uso de células-tronco embrionárias – como já é feito em diversos países – poderia representar um avanço ainda maior nestas pesquisas.
Entretanto, quando foi movida uma Ação Direta de Inconstitucionalidade, o futuro das pesquisas brasileiras com células embrionárias ainda é incerto. Esta Ação, encaminhada ao STF pelo então Procurador Geral da República, tem como argumento principal o fato de as pesquisas com embriões humanos ferirem o princípio da inviolabilidade do direito à vida, previsto na Constituição Brasileira. Um dos principais pontos que emperram esta questão, e para o qual ainda não foi alcançado um consenso, é a questão de quando começa a vida. Mas esta questão é secular e envolve um conceito bastante subjetivo… Não seria o STF o responsável por solucionar este dilema.
Entretanto, há questões ainda mais delicadas (e importantes) neste assunto. Uma delas é que não faz sentido divagar em questionamentos sobre o momento de início da vida quando há milhares de vidas terminando por causa de uma série de doenças para as quais a terapia celular representa uma esperança de cura. Se por um lado o uso de embriões teoricamente fere o direito à vida (uma vida produzida in vitro e preservada em nitrogênio líquido, que ainda não tem uma história – e talvez nem chegue a ter), por outro a proibição destas pesquisas fere ainda mais este princípio, uma vez que muitos pacientes (que têm uma vida, uma história) estão muitas vezes condenadas à morte (não necessariamente biológica, mas às vezes moral, social ou afetiva), por não haver uma cura para suas doenças. Doenças que são debilitantes, degenerativas, progressivas… Fica aqui a questão: Onde está o princípio da inviolabilidade da vida para todos estes pacientes?
Caminhando lado a lado
Como o primeiro estágio da síndrome de Rett pode confundir bastante o diagnóstico clínico, este geralmente é fechado pelo médico apenas por volta dos 4 ou 5 anos de idade, quando os sintomas mais característicos da doença começam a ser manifestados pela paciente.
Este período de espera é muito aflitivo para as famílias: se já é difícil conviver com o fato de sua filha estar regredindo, mais complicado é não ter a certeza da causa. Assim, a dúvida é algo que torna a espera ainda mais angustiante.
Desde 1999, após a comprovação da associação entre a síndrome de Rett e mutações no gene MECP2, o diagnóstico molecular (pesquisa de mutações neste gene) começou a ser explorado como uma forma de confirmação do diagnóstico clínico. Uma vez que a paciente apresenta sintomas sugestivos para a síndrome, geralmente é encaminhada para a análise molecular. A presença de uma mutação no gene MECP2 poderia confirmar o diagnóstico, adicionalmente ao acompanhamento da evolução clínica da paciente. O diagnóstico molecular é então um importante aliado ao diagnóstico clínico, pois possibilita o diagnóstico precoce e favorece uma melhor qualidade de vida da paciente, já que ela é encaminhada às terapias indicadas tão logo possível.
Entretanto, há uma questão delicada neste aspecto: o fato de não terem sido detectadas mutações não exclui o diagnóstico da doença, que é basicamente clínico. Atualmente, o que se sabe sobre as mutações no MECP2 é bastante, mas não é tudo o que se pode (ou precisa) saber sobre a doença. É possível que existam uma série de aspectos biológicos (inclusive genéticos) ainda não explorados. O próprio gene MECP2, que é relativamente grande, não é integralmente pesquisado no diagnóstico molecular (ao menos, eu desconheço análises que incluam éxons, íntrons e regiões reguladoras em sua totalidade. Alguém sabe de algo mais atual?). Há diferentes técnicas utilizadas para detecção de mutações. A principal delas é o seqüenciamento. Entretanto, ele não é adequado para detecção de grandes deleções ou inserções. É necessário utilizar outras técnicas. Também são utilizadas técnicas adicionais de triagem ou detecção indireta de mutações. E logicamente, todas as técnicas têm determinado grau de sensibilidade, que não é ilimitado.
Enfim, o fato de não se detectar uma mutação não significa que ela não exista (talvez esteja numa região não analisada ou a técnica usada não tenha sensibilidade suficiente para detectá-la). Sendo assim, embora o diagnóstico molecular seja extremamente importante na síndrome de Rett, não exclui o diagnóstico clínico, e vice-versa. Por isso, médicos e pesquisadores devem sempre caminhar de mãos dadas, lado a lado.
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Bibliografias:
http://sindromederett.blogspot.com
http://www.concursoefisioterapia.com